Cancro allo stomaco-immagine: sezioni gastriche e prevalenza di ghiandole ipermutanti. Credito: Tim HH Coorens et al.
Per la prima volta, gli scienziati hanno analizzato sistematicamente le mutazioni somatiche nel tessuto di rivestimento dello stomaco per svelare i processi mutazionali, alcuni dei quali possono portare al cancro. Il team ha anche scoperto indizi di una potenziale nuova causa di cancro allo stomaco che necessita di ulteriori ricerche.
I ricercatori del Wellcome Sanger Institute, del Broad Institute del MIT e di Harvard, dell’Università di Hong Kong e i loro collaboratori, hanno sequenziato l’intero genoma di campioni di rivestimento gastrico sano di persone con e senza cancro gastrico .
Il team ha scoperto che nonostante la regolare esposizione al contenuto acido dello stomaco, il rivestimento gastrico è protetto da qualsiasi effetto tossico. Hanno scoperto che le cellule con mutazioni “driver” nei geni del cancro occupano quasi il 10% del rivestimento gastrico all’età di 60 anni. Oltre a un’insolita scoperta che alcuni individui, ma non tutti, avevano mutazioni che risultavano in tre copie di certi cromosomi, il che suggerisce l’esposizione a un mutageno sconosciuto.
I risultati, pubblicati su Nature, si aggiungono a una mappa delle mutazioni nel tessuto normale del tratto gastrointestinale. Questo lavoro consente ai ricercatori di esplorare i processi mutazionali fondamentali e di confrontare i tassi di mutazione in tutto il corpo, e di comprendere meglio le fasi iniziali dello sviluppo del cancro.
Il cancro allo stomaco, noto anche come cancro gastrico, è il quinto tumore più comune al mondo, con quasi un milione di nuovi casi nel 2022. È la terza causa di morte correlata al cancro a livello globale, con il numero più alto di casi in Asia orientale e Sud America.
I fattori che aumentano il rischio di sviluppare un cancro allo stomaco includono sovrappeso, fumo e infezione con il batterio Helicobacter pylori, che può scatenare infiammazioni e ulcere gastriche. L’infezione da H. pylori causa circa il 40% dei tumori allo stomaco nel Regno Unito.
Il contenuto dello stomaco è acido, poiché funge da riserva nella prima fase di elaborazione del cibo per la digestione. Lo strato di cellule che riveste lo stomaco, l’epitelio gastrico, forma ghiandole gastriche, o fossette, e queste contengono le cellule che possono dare origine al cancro allo stomaco.
Le cellule del nostro corpo acquisiscono cambiamenti genetici, noti come mutazioni somatiche, nel corso della nostra vita. Con le nuove tecnologie di sequenziamento del DNA, i ricercatori possono ora analizzare queste mutazioni nei tessuti normali e tracciarle nel tempo, fornendo informazioni sull’invecchiamento e sulle prime fasi dello sviluppo del cancro.
In un nuovo studio, i ricercatori del Sanger Institute e i loro collaboratori hanno deciso di studiare le mutazioni somatiche all’interno dell’epitelio gastrico per esplorare la transizione tra le normali mutazioni legate all’età e quelle che portano alla formazione del cancro allo stomaco.
Il team ha sequenziato l’intero genoma di 238 campioni di tessuto ghiandolare gastrico normale e non canceroso dagli stomaci di 30 persone di Hong Kong, Stati Uniti e Regno Unito, di cui 18 avevano cancro gastrico e 12 no. Con la microdissezione laser capture, i ricercatori hanno utilizzato un laser per sezionare con precisione singole cellule o ghiandole, dai campioni di rivestimento dello stomaco per il sequenziamento del genoma.
I ricercatori hanno scoperto che nonostante l’esposizione regolare ai contenuti acidi dello stomaco, le mutazioni nelle ghiandole gastriche normali venivano generate a una velocità simile alla maggior parte delle cellule del corpo. Ciò suggerisce che le cellule nell’epitelio gastrico sono protette da qualsiasi effetto tossico dei contenuti acidi dello stomaco.
Tuttavia, nelle persone con cancro gastrico, alcune delle ghiandole del rivestimento gastrico normale e non canceroso mostravano cambiamenti al microscopio che assomigliavano alle fasi iniziali della transizione al cancro. Queste ghiandole normali presentavano un numero maggiore di mutazioni, che potrebbero aver contribuito all’inizio del cancro gastrico.
Nel tessuto canceroso, il numero di mutazioni era molto più elevato, dimostrando che i tumori gastrici accelerano notevolmente le mutazioni nelle fasi successive del loro sviluppo.
Una scoperta insolita è stata che alcune delle cellule del rivestimento dello stomaco trasportavano tre copie di certi cromosomi, i cromosomi 13, 18 e 20, noti come trisomia. Questo non è stato osservato in altri tessuti in studi precedenti, il che suggerisce che è un fenomeno esclusivo dello stomaco.
Le trisomie sono state riscontrate più volte in alcuni individui, ma non in altri. Ciò implica che questi individui potrebbero essere stati esposti a un mutageno esterno sconosciuto.
Il team ha anche scoperto che le mutazioni “driver” nei geni del cancro, molte delle quali sono note per essere mutate nel cancro gastrico, occupano quasi il 10% del rivestimento dello stomaco entro i 60 anni. Questa percentuale aumenta quando i pazienti soffrono di una grave infiammazione cronica, un noto fattore di rischio per il cancro gastrico.
Ciò pone quindi la domanda su cui porre ulteriori ricerche per scoprire il meccanismo attraverso il quale l’infiammazione cronica aumenta il rischio di cancro gastrico.
Il Dott. Tim Coorens, primo autore in precedenza al Wellcome Sanger Institute e ora al Broad Institute del MIT e di Harvard, ha affermato: “Studiando le mutazioni somatiche nei tessuti normali, che acquisiamo nel corso della nostra vita, possiamo esplorare le fasi iniziali dello sviluppo del cancro. Abbiamo scoperto che nonostante la costante esposizione al contenuto acido dello stomaco, il rivestimento dello stomaco è protetto. Tuttavia, in coloro che hanno un cancro gastrico, vediamo un numero maggiore di mutazioni nelle cellule normali, che ricordano le fasi iniziali del cancro allo stomaco. Questa ricerca si aggiunge a una mappa delle mutazioni del tratto gastrointestinale, inclusi esofago, stomaco, intestino tenue e colon, per confrontare i tassi di mutazione e i processi mutazionali in tutto il corpo“.
Il professor Suet Yi Leung, coautore principale presso l’Università di Hong Kong, ha affermato: “Abbiamo scoperto un fenomeno insolito, in cui alcuni individui avevano tre copie di determinati cromosomi, noto come trisomia, mentre altri no. Non lo abbiamo riscontrato in nessun altro tessuto e suggerisce un mutageno esterno sconosciuto a cui solo alcune di queste persone potrebbero essere state esposte“.
Leggi anche:Cancro allo stomaco: perché anche chi mangia sano è a rischio
Il professor Sir Mike Stratton, coautore principale presso il Wellcome Sanger Institute, ha affermato: “Dieci anni fa, sapevamo molto poco sui processi fondamentali delle mutazioni che si verificano nei nostri corpi. Ora, con tecnologie avanzate di sequenziamento del genoma, possiamo studiare le mutazioni somatiche in tutti i tipi di cellule, in vari tessuti normali. Ciò ci consente di guardare indietro all’evoluzione delle nostre cellule nel corso di una vita, per comprendere i principali processi mutazionali che possono portare al cancro. Al Sanger Institute, siamo all’avanguardia nell’indagine delle cause e delle conseguenze delle mutazioni somatiche, ed esploriamo la possibilità che le mutazioni somatiche possano anche contribuire a malattie diverse dal cancro“.
Fonte: Nature