Cancro alla prostata-Immagine Credit Public Domain-
Il cancro alla prostata è il tumore maligno più comunemente diagnosticato e la seconda causa di morte per cancro tra gli uomini negli Stati Uniti. Nel suo mondo sempre indelicato, la malattia ostinata può continuare a crescere anche quando la quantità di testosterone nel corpo è ridotta a livelli molto bassi, guadagnandosi così il goffo nome di cancro alla prostata resistente alla castrazione (CRPC). Rappresenta un’importante sfida clinica poiché una proteina chiamata recettore degli androgeni (AR) rimane indietro come attore critico nel cancro, cambiando il suo comportamento nel CRPC.
La terapia di privazione degli androgeni, che è un trattamento che riduce i livelli di ormoni maschili, è il trattamento di prima linea per il cancro alla prostata localmente avanzato o metastatico. Nonostante le risposte iniziali alla terapia, quasi tutti i pazienti alla fine sviluppano il cancro alla prostata resistente alla terapia ormonale entro pochi anni. È ormai ben noto che il CRPC continua a dipendere dalla segnalazione AR.
“Comprendere i fattori scatenanti che causano cambiamenti nell’attività dell’AR è importante per sviluppare trattamenti migliori per il CRPC”, ha affermato Ping Yi, assistente Professore di biologia e biochimica, che sta guidando un team che studia il CRPC.
La ricerca di Yi è pubblicata su PNAS.
Il suo gruppo di ricerca comprende Ramesh Singh, Lance Lumahan e Hong Shen, Dipartimento di Biologia Molecolare e Cellulare, Baylor College of Medicine e Steven Nguyen, Dipartimento di Biologia e Biochimica, Centro per i recettori nucleari e la segnalazione cellulare, Università di Houston.
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“Abbiamo trovato una modifica chimica specifica che si verifica sulla proteina AR in determinate condizioni in cui i livelli di ormoni maschili sono ridotti a condizioni di castrazione. Questa modifica coinvolge un’altra proteina chiamata TRAF4, che è spesso sovraespressa nei tumori della prostata avanzati. Abbiamo dimostrato che la sovraespressione di TRAF4 porta alla conversione delle cellule tumorali della prostata sensibili agli androgeni in cellule resistenti alla castrazione, sia in esperimenti di laboratorio che in campioni vivi”, ha affermato Yi.
“Abbiamo anche scoperto che il livello della proteina TRAF4 è più alto nelle cellule di carcinoma linfonodale della prostata insensibili agli androgeni“.
Spiegano gli autori:
“Il cancro alla prostata resistente alla castrazione (CRPC) rappresenta una sfida clinica importante con il recettore degli androgeni (AR) che rimane un giocatore oncogenico critico. Diverse linee di evidenza indicano che l’AR induce un programma trascrizionale distinto dopo la privazione degli androgeni nei CRPC. Tuttavia, il meccanismo che attiva il legame dell’AR a un insieme distinto di loci genomici in CRPC e il modo in cui promuove lo sviluppo di CRPC rimangono poco chiari. Dimostriamo qui che l’ubiquitinazione atipica dell’AR mediata da un’ubiquitina ligasi E3 TRAF4 svolge un ruolo importante in questo processo. TRAF4 è altamente espresso nei CRPC e promuove lo sviluppo di CRPC. Complessivamente, questi risultati rivelano un meccanismo post-traduzionale che guida la riprogrammazione trascrizionale regolata da AR per fornire vantaggi di sopravvivenza alle cellule tumorali della prostata in condizioni di castrazione”.
I risultati suggeriscono anche che TRAF4 è associato alla promozione della diffusione del cancro in altre parti del corpo. Per questa ricerca Yi ha esaminato le cellule di pazienti con cancro metastatico che erano stati precedentemente sottoposti a terapia di privazione degli androgeni. I ricercatori hanno anche osservato che la proteina TRAF4 è più alta nelle cellule tumorali che non rispondono più agli androgeni rispetto alle cellule che ancora rispondono agli androgeni.
I ricercatori ritengono che le loro scoperte forniscano una base importante per identificare un gruppo di pazienti affetti da CRPC che potrebbero rispondere bene a un trattamento mirato potenzialmente ai cambiamenti molecolari specifici causati dalla modifica dell’AR, fornendo una possibile opzione terapeutica per questo gruppo di pazienti.
Fonte: PNAS
