Cancro alla prostata-Immagine: cellule del cancro alla prostata. Credito: NIH Image Gallery.
I ricercatori dell’University of Michigan Health Rogel Cancer Center hanno scoperto il motivo principale per cui una proteina solitamente normale si altera e alimenta il cancro alla prostata.
Hanno scoperto che la proteina NSD2 altera la funzione del recettore degli androgeni, un importante regolatore dello sviluppo normale della prostata. Quando un recettore degli androgeni si lega a NSD2, provoca una rapida divisione e crescita cellulare, portando al cancro alla prostata. Lo studio, pubblicato su Nature Genetics, potrebbe suggerire un nuovo modo per colpire terapeuticamente il cancro alla prostata.
I risultati illuminano un fenomeno non compreso in precedenza. La normale funzione del recettore degli androgeni è quella di definire lo sviluppo della prostata. Comunica alle cellule di smettere di crescere e mantenere una prostata normale. Ma nel cancro, il recettore degli androgeni fa l’opposto: comunica alle cellule di continuare a crescere e guidare lo sviluppo del cancro.
“Il nostro studio è una delle prime spiegazioni molecolari per questa dualità funzionale del recettore degli androgeni”, ha affermato il primo autore dello studio Abhijit Parolia, Ph.D., Rogel fellow e Professore associato di patologia presso la Michigan Medicine. “NSD2 è un collaboratore specifico del recettore degli androgeni che essenzialmente riprogramma la sua attività per supportare lo sviluppo del cancro alla prostata“.
I ricercatori hanno iniziato con uno screening CRISPR per cercare cofattori coinvolti nel recettore degli androgeni e nel cancro alla prostata. Hanno scandagliato l’enhanceosoma, un complesso di proteine multiple, tra cui fattori di trascrizione e altri fattori epigenetici , che si assemblano sul DNA in siti specifici per guidare l’espressione dei geni. Hanno messo a confronto questo con quello che viene chiamato neo-enhanceosoma. È un meccanismo analogo, ma i fattori di trascrizione che causano il cancro trovano la loro strada, riorganizzano l’assemblaggio attento e guidano l’espressione dei programmi che causano il cancro.
Il recettore degli androgeni si trova in genere lungo una linea specifica di siti all’interno del DNA. Quando è presente NSD2, riorganizza il punto in cui il recettore degli androgeni “enhanceosoma” si trova sul DNA, posizionandolo accanto ai siti occupati da geni e driver noti che causano il cancro.
“Questo è il meccanismo attorno ai geni che sappiamo essere coinvolti nello sviluppo del cancro alla prostata, inclusi i recettori degli androgeni, ERG e FOXA1. Tutti usano questo meccanismo per regolare l’espressione oncogenica. Stiamo lavorando per colpire indirettamente i geni di interesse influenzando questi componenti epigenetici come NSD2“, ha affermato il coautore senior dello studio Arul M. Chinnaiyan, MD, Ph.D., Direttore del Michigan Center for Translational Pathology e SP Hicks Professor of Pathology presso la Michigan Medicine.
I ricercatori hanno scoperto che NSD2 è espresso nelle cellule del cancro alla prostata, ma non nelle cellule normali della prostata. In precedenza si sapeva che NSD2 era coinvolto nel cancro alla prostata metastatico. Questo è il primo studio a dimostrare che è fondamentale per la fase iniziale dello sviluppo del cancro alla prostata.
Il team ha utilizzato diversi metodi per abbattere o bloccare l’espressione di NSD2 nelle cellule del cancro alla prostata e ha scoperto che ciò riporta le cellule a uno stato più normale, rallentando la crescita e la diffusione delle cellule cancerose, ma non eliminando il cancro. I rficercatori hanno scoperto che una proteina correlata chiamata NSD1 lavora insieme a NSD2.
Un composto che degrada sia NSD1 che NSD2 ha distrutto con successo le linee cellulari del cancro alla prostata. Il degradatore ha preso di mira specificamente le cellule tumorali senza influenzare le cellule normali. Sono necessari ulteriori studi per perfezionare il degradatore, poiché la versione iniziale non poteva essere tradotta in un modello di topo.
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“Degradando NSD1 e NSD2, possiamo colpire più direttamente il cancro ed evitare il tessuto normale“, ha detto Chinnaiyan. “Il nostro studio suggerisce che se fossimo in grado di sviluppare agenti che colpiscono NSD1/2, potrebbero potenzialmente essere combinati con antagonisti del recettore degli androgeni approvati dalla FDA e avere un effetto sinergico in termini di trattamento“.
Fonte:Nature Genetics
