Il cancro alla prostata (PC) è il tumore più comunemente diagnosticato negli uomini, con oltre 299.000 nuovi casi previsti negli Stati Uniti nel 2024. La maggior parte di questi uomini presenterà una malattia a crescita lenta che può trasformarsi in PC pericolosa per la vita che resiste a tutte le opzioni di trattamento disponibili. Pertanto, c’è un forte interesse nel definire scelte di stile di vita, dieta e integratori ben informate che possano rallentare la progressione della malattia. Ciò ha generato studi clinici su larga scala, tra cui uno sui benefici degli antiossidanti dietetici: lo studio SELECT (Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial) ha seguito 35.533 uomini sani per oltre 10 anni. Contrariamente alle aspettative, SELECT ha mostrato un rischio significativamente aumentato di sviluppare PC tra gli uomini che assumevano integratori di vitamina E antiossidante.
“L‘effetto di promozione del PC degli integratori antiossidanti di vitamina E ha immediatamente sollevato la questione se, al contrario, gli integratori pro-ossidanti possano aiutare a prevenire la malattia. I modelli di PC geneticamente modificati (GEM) nei topi forniscono una piattaforma per porre questa domanda”, spiegano gli autori.
Il menadione, un precursore della vitamina K, si dimostra promettente nel rallentare il cancro alla prostata nei topi, interrompendo i processi di sopravvivenza delle cellule tumorali, con potenziali applicazioni nel trattamento umano e nella terapia della miopatia miotubulare.
Il cancro alla prostata è un killer silenzioso. Nella maggior parte degli uomini, è curabile. Sebbene sia curabile in molti uomini, alcuni casi si dimostrano resistenti a tutte le terapie attuali e diventano molto aggressivi. I ricercatori del Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) hanno fatto una nuova scoperta che potrebbe portare a una soluzione rivoluzionaria.
Il laboratorio del Professor Lloyd Trotman del CSHL ha scoperto che l’integratore pro-ossidante menadione rallenta la progressione del cancro alla prostata nei topi. L’integratore è un precursore della vitamina K, comunemente presente nelle verdure a foglia verde. La storia inizia più di due decenni fa.
Nel 2001, il trial SELECT del National Cancer Institute ha cercato di determinare se un integratore antiossidante di vitamina E potesse trattare o prevenire con successo il cancro alla prostata. Il trial, che ha coinvolto 35.000 uomini, era pianificato per durare fino a 12 anni.
Tuttavia, dopo appena tre anni, ai partecipanti è stato detto di smettere di assumere i loro integratori. Non solo la vitamina E non era riuscita a rallentare o prevenire il cancro alla prostata, ma più uomini che assumevano l’integratore avevano iniziato a contrarre la malattia. Vedendo questi risultati, Trotman ha pensato: “Se un antiossidante ha fallito, forse un pro-ossidante potrebbe funzionare“. Le sue nuove scoperte sui topi dimostrano proprio questo.
Come il menadione colpisce le cellule tumorali
Quando ai topi con cancro alla prostata viene somministrato il menadione, questo interferisce con i processi di sopravvivenza del cancro. Il team di Trotman ha scoperto che il menadione uccide le cellule del cancro alla prostata impoverendo un lipide chiamato PI(3)P, che funziona come un’etichetta identificativa. Senza di esso, le cellule smettono di riciclare i materiali in arrivo e alla fine esplodono.
“È come un hub di trasporto, come il JFK. Se tutto ciò che entra viene immediatamente de-identificato, nessuno sa dove dovrebbero andare gli aerei. Continuano ad arrivare cose nuove e l’hub inizia a gonfiarsi. Questo alla fine porta allo scoppio della cellula“, spiega Trotman.
Ciò causa un rallentamento significativo della progressione del cancro nei topi. Trotman spera ora di vedere l’esperimento tradotto in studi pilota su pazienti umani affetti da cancro alla prostata: “Il nostro gruppo target sarebbe costituito da uomini che si sottopongono a biopsie e a cui viene diagnosticata una forma precoce della malattia. Ci chiediamo se, se iniziano ad assumere l’integratore, saremo in grado di rallentare la malattia“.
Incredibilmente, la ricerca di Trotman suggerisce che il menadione potrebbe anche rivelarsi efficace contro la miopatia miotubulare, una rara condizione che impedisce la crescita muscolare nei neonati maschi. Quelli diagnosticati raramente vivono oltre la prima infanzia. Il laboratorio di Trotman ha scoperto che l’esaurimento di PI(3)P con menadione può raddoppiare la durata della vita dei topi con questa condizione.
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Spiegano gli autori:
“Abbiamo trattato animali RapidCaP con l’integratore pro-ossidante di menadione [menadione sodio bisolfito (MSB)], un precursore della vitamina K dei mammiferi presente in circolo dopo assunzione di vitamina K da verdure. L’integrazione giornaliera di MSB nell’acqua potabile ha soppresso la progressione del PC, producendo risposte durature. L’analisi sistematica dei percorsi di morte cellulare ha rivelato che MSB uccide le cellule tumorali attraverso un distinto meccanismo di morte cellulare ossidativa che proponiamo di chiamare triaptosi. Abbiamo utilizzato schermate CRISPR a livello del genoma per comprendere il principio biologico sottostante e abbiamo scoperto che MSB impoverisce il lipide di membrana endosomiale (EE) precoce fosfatidilinositolo 3-fosfato [PI(3)P]. PI(3)P definisce il compartimento EE, consentendo lo smistamento delle vescicole derivate verso la membrana plasmatica o nel sistema di degradazione lisosomiale. La microscopia video ha rivelato che la caratteristica distintiva della triaptosi è l’accumulo di grandi endosomi PI(3)P-negativi, deidentificati, seguiti da blebbing cellulare e rottura della membrana plasmatica. Abbiamo scoperto che MSB ossida direttamente le cisteine essenziali sulla PI 3-chinasi di classe III VPS34, inattivando così l’enzima che produce PI(3)P. In particolare, l’integrazione delle cellule con agenti riducenti extra abroga completamente la morte cellulare indotta da MSB. La capacità del menadione di sopprimere la produzione di PI(3)P ci ha spinto a testare se potesse sopprimere un disturbo ereditario fatale: la miopatia miotubulare legata all’X. Questa malattia incurabile è causata da una mutazione ereditaria del gene MTM1. MTM1 è la fosfatasi che antagonizza direttamente la PI 3-chinasi VPS34. Pertanto, i ragazzi con questa malattia soffrono di una produzione di PI(3)P incontrastata, causando un fallimento dell’accumulo muscolare. I topi knockout Mtm1 ricapitolano il fenotipo più grave, la letalità dei neonati maschi. L’integrazione di MSB nell’acqua potabile ha raddoppiato la sopravvivenza complessiva di questi topi a una mediana di 2 mesi. Il trattamento ha anche migliorato l’aumento di peso dell’animale e l’istologia muscolare”.
Se i risultati fossero confermati negli esseri umani, significherebbe che gli uomini con cancro alla prostata potrebbero godere di una migliore qualità della vita e di più tempo da trascorrere con le loro famiglie. Potrebbe anche significare più tempo prezioso per i bambini nati con una malattia incurabile.
Immagine Credit Scitechdaily
Fonte:Science
