Immagine: i ricercatori dell’Università della Pennsylvania hanno scoperto che la proteina Elf5 nei tumori mammari ha un ruolo nella progressione e nella diffusione del carcinoma mammario triplo negativo in un modello animale. Le cellule con Elf5 sono indicate in verde sopra. Credito: Snahlata Singh e Rumela Chakrabarti.
Le immunoterapie hanno rivoluzionato il trattamento per le persone con una varietà di tumori. Ma quando somministrate a pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), una forma particolarmente aggressiva della malattia, meno del 20% delle pazienti risponde al trattamento.
“Una domanda in questo campo è: perché non tutte le pazienti rispondono a questa terapia?”, afferma Rumela Chakrabarti, assistente Prof.ssa alla Penn’s School of Veterinary Medicine. In un nuovo articolo su Nature Cell Biology, Chakrabarti e colleghi illuminano i dettagli molecolari in gioco. I ricercatori hanno trovato una via di segnale che potrebbe essere sfruttata nelle pazienti con TNBC per indirizzare meglio queste terapie in futuro. Usando un modello murino della malattia che imita le caratteristiche chiave della malattia umana, hanno mostrato che perdere l’attività della proteina ELF5 promuove l’attività di un’altra proteina, il recettore 1 dell’interferone-gamma. Il recettore 1 dell’interferone-gamma stabilizzato porta alla segnalazione dell’interferone gamma attivata , che a sua volta porta ad un aumento dell’aggressività e della diffusione del tumore, che potrebbe essere mitigato con terapie che bloccano la segnalazione gamma dell’interferone. “Questa conoscenza ci ha aperto gli occhi”, dice Chakrabarti, “perché spesso l’interferone gamma ha un effetto protettivo contro il cancro e viene comunemente somministrato come terapia del cancro ad alcuni pazienti. Funziona bene in alcuni tipi di cancro, ma per particolari sottotipi di triplo- carcinoma mammario negativo vediamo che bloccare l’interferone gamma può essere la migliore strategia per le pazienti “.
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Chakrabarti aveva una profonda familiarità con la biologia della proteina ELF5. Ha iniziato a studiarla più di un decennio fa come ricercatrice post-dottorato presso la State University di New York a Buffalo, scoprendo che la sua normale funzione supportava la gravidanza e l’allattamento. Più recentemente, nel 2012, lei e i suoi colleghi hanno pubblicato un precedente rapporto su Nature Cell Biology che mostra che ELF5 potrebbe sopprimere una transizione chiave che si verifica per consentire la diffusione dei tumori al seno.
Quel lavoro precedente, tuttavia, non si concentrava specificamente sul carcinoma mammario triplo negativo, in parte perché agli scienziati mancava un modello di topo efficace. Nel corso di tre anni, il team di Chakrabarti ha sviluppato un modello preclinico di TNBC che ha ricapitolato due tratti distintivi della malattia: la sua propensione alla diffusione e l’afflusso di cellule immunitarie che accompagna la crescita del tumore.
In questo studio, i ricercatori hanno scoperto che, quando i tumori di questi topi TNBC perdevano anche la funzione della proteina ELF5, il loro decorso della malattia assomigliava ancora di più a quello del paziente umano. “La perdita di ELF5 ha reso la malattia molto metastatica e molto aggressiva“, afferma Chakrabarti.
Per chiarire gli eventi molecolari che hanno portato a una forma più pericolosa di TNBC, Chakrabarti e colleghi hanno esaminato l’RNA che veniva espresso nelle cellule tumorali dei topi TNBC i cui tumori perdevano l’espressione dell’ELF5. Hanno trovato una maggiore attività della via dell’interferone-gamma, causata, a loro avviso, da un aumento dell’espressione del recettore di quella proteina. Questa perdita ha anche portato ad un accumulo di neutrofili, un tipo di cellula immunitaria, che ha una funzione immunosoppressiva. Al contrario, le normali cellule mammarie che conservavano ELF5 presentavano bassi livelli di segnalazione dell’interferone gamma.
Bloccando questa segnalazione usando un anticorpo contro il recettore 1 dell’interferone gamma o manipolando geneticamente le cellule tumorali per esprimere livelli più bassi del recettore, i tumori crescono e si diffondono più lentamente.
