Un nuovo studio pubblicato sulla rivista Immunity, svela un meccanismo che consente al tumore al seno triplo negativo (TNBC) di sviluppare resistenza alla terapia.
I ricercatori del Baylor College of Medicine hanno dimostrato che l’accumulo di lipidi nelle cellule tumorali e nelle cellule immunitarie vicine favorisce la soppressione immunitaria, ma l’interruzione della formulazione dei lipidi inverte la resistenza al trattamento e il microambiente immunosoppressivo.
Il trattamento standard per il TNBC include chemioterapia e immunoterapia. Tuttavia, alcuni tumori inizialmente responsivi sviluppano comunque recidive. I ricercatori hanno studiato modelli di topi e hanno scoperto che le cellule TNBC sopravvissute al trattamento accumulavano goccioline lipidiche contenenti acidi grassi Omega-6. Il sequenziamento dell’RNA a singola cellula ha rivelato che anche i neutrofili, un tipo di globuli bianchi, vicino alle cellule tumorali accumulavano questi lipidi.
“Abbiamo scoperto che le cellule tumorali forniscono le goccioline lipidiche ai neutrofili circostanti. Ciò ha spostato la funzione dei neutrofili da antitumorale a promozione del tumore“, ha affermato il primo autore, il dott. Liqun Yu, borsista post-dottorato nel laboratorio Zhang presso Baylor.
“La prospettiva prevalente nel nostro campo si è concentrata sul ruolo del metabolismo degli acidi grassi nella regolazione della risposta immunitaria e della risposta terapeutica. Abbiamo scoperto in questo studio che non solo gli acidi grassi possono fungere da fonte di energia, ma sono anche precursori di segnali immunosoppressivi che le cellule tumorali possono utilizzare per combattere il nostro sistema immunitario“, ha affermato l’autore corrispondente, il Dott. Xiang H.-F. Zhang, Direttore del Lester and Sue Smith Breast Center e Professore di biologia molecolare e cellulare presso Baylor.
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Punti salienti
I ricercatori hanno scoperto che potevano invertire la resistenza alla terapia e il microambiente immunosoppressivo interrompendo la formazione di goccioline lipidiche. Il blocco dell’assunzione alimentare di acidi grassi Omega-6 ha anche risensibilizzato i tumori ai trattamenti chemioterapici e immunoterapeutici”, ha affermato Zhang, William T. Butler, MD, Endowed Chair for Distinguished Faculty e co-leader del Breast Cancer Program presso il Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center presso il Baylor.
Riepilogo:
“La combinazione di blocco dei checkpoint immunitari e chemioterapie è lo standard di cura per il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC). Tuttavia, inizialmente, i tumori responsivi possono ancora sviluppare recidive, suggerendo meccanismi di resistenza acquisita che rimangono poco compresi. Qui, scopriamo che le cellule TNBC che sopravvivono alla proteina anti-programmed cell death-1 (anti-PD-1) e al trattamento chemioterapico accumulano lipidi neutri. L’interruzione della formazione di goccioline lipidiche nelle cellule tumorali inverte la resistenza e mitiga il microambiente immunosoppressivo. Il sequenziamento dell’RNA a singola cellula rivela un sottoinsieme di neutrofili che esibiscono un fenotipo carico di lipidi simile alle cellule tumorali adiacenti. Meccanicisticamente, le vescicole extracellulari derivate dal tumore che trasportano lipidi, tra cui l’acido arachidonico (AA), mediano la riprogrammazione dei neutrofili. Il blocco dell’assunzione alimentare di acidi grassi omega-6 o l’inibizione dell’allungamento degli acidi grassi per la sintesi di AA, ripristina l’immunità antitumorale e risensibilizza i tumori resistenti al trattamento anti-PD-1 e chemioterapico. Nei pazienti umani, i percorsi correlati al metabolismo degli AA sono correlati all’arricchimento dei neutrofili. Nel complesso, dimostriamo come l’accumulo di lipidi nelle cellule TNBC porti alla soppressione immunitaria e alla resistenza alla terapia”.
Riassunto grafico
Fonte: Cell