Obiettivi molecolari per terapie che potrebbero prevenire la recidiva del cancro al seno sono stati identificati da un gruppo di scienziati tedeschi, norvegesi e britannici che hanno analizzato le cellule tumorali che si sono dimostrate resistenti al trattamento originale. I recenti progressi nella diagnosi precoce e nella terapia mirata hanno portato a un crescente successo nel trattamento del cancro al seno alla prima presentazione. Ciò si ottiene spesso silenziando gli oncogeni che guidano il tumore e causando la regressione del tumore. Tuttavia, la sopravvivenza di un piccolo numero di cellule tumorali dopo la terapia iniziale è una sfida crescente poiché tali cellule portano alla successiva ricorrenza di tumori per lo più incurabili nel 20-40% delle pazienti dopo pochi anni o addirittura decenni.
I risultati dello studio pubblicati oggi su Molecular Systems Biology , sono potenzialmente rilevanti per gli esiti del trattamento del cancro al seno in quanto possono aiutare ad affrontare la recidiva del tumore.
Gli oncogeni sono geni la cui elevata espressione è associata a molti tumori, come risultato di mutazioni o cambiamenti nel controllo sulla loro espressione. Uno dei principali processi coinvolti nell’elevata espressione di oncogeni durante la tumorigenesi è l’alterata metilazione del DNA, l’attaccamento di gruppi metilici alle molecole di DNA con conseguente modifica dell’espressione dei geni sottostanti.
Il team europeo ha analizzato i cambiamenti della metilazione nel piccolo numero di cellule che sopravvivono al trattamento iniziale responsabile di quella che è nota come malattia residua minima (MRD). La MRD può proliferare dopo una fase di dormienza considerevole e quindi causare una recidia incurabile del cancro. Applicando tecniche avanzate ad alta intensità di dati in un modello murino di cancro al seno e integrando diversi livelli di comportamento cellulare, il metabolismo e la metilazione delle cellule MRD sono stati confrontati con gli stessi processi nelle cellule tumorali originali e nelle cellule sane normali.
Spiegano gli autori:
“La recidiva tumorale da cellule resistenti al trattamento (malattia minima residua, MRD) è alla base della maggior parte dei decessi correlati al cancro al seno. Tuttavia, le caratteristiche molecolari che definiscono la loro malignità sono rimaste in gran parte sfuggenti. Qui, abbiamo integrato i dati multi-omici da un sistema organoide trattabile con un approccio di modellizzazione metabolica per scoprire le idiosincrasie metaboliche e regolatorie dell’MRD. Troviamo che le cellule resistenti, nonostante il loro fenotipo non proliferativo e l’assenza di segnalazione oncogenica, presentano un aumento della glicolisi e dell’attività di alcuni enzimi del ciclo dell’urea che ricordano il tumore. Questa peculiarità metabolica era evidente anche in un modello murino e nei dati trascrittomici di pazienti sottoposti a terapia neoadiuvante. Abbiamo inoltre identificato una marcata somiglianza nei profili di metilazione del DNA tra tumore e cellule residue. Presi insieme, i nostri dati rivelano una memoria metabolica ed epigenetica delle cellule resistenti al trattamento. Dimostriamo inoltre che la glicolisi elevata memorizzata nella MRD è cruciale per la loro sopravvivenza e può essere mirata utilizzando un inibitore di piccole molecole senza influire sulle cellule normali. Le aberrazioni metaboliche della MRD offrono quindi nuove opportunità terapeutiche per l’assistenza post-trattamento per prevenire la recidiva del tumore al seno”.
Astratto Grafico:
Nonostante la loro normale morfologia e il fenotipo non proliferativo, le cellule di cancro al seno resistenti al trattamento conservano l’imprinting epigenetico e le caratteristiche metaboliche del loro precedente stato tumorale.àL’analisi multi-omica e la modellazione del flusso rivelano un’elevata glicolisi e un’attività anormale della via del ciclo dell’urea nelle cellule residue (malattia minima residua, MRD).
- I dati del trascrittoma da campioni umani indicano anche un’elevata glicolisi della MRD.
- A differenza delle normali cellule epiteliali e del cancro, la MRD dipende dalla glicolisi per la sopravvivenza e può essere mirata selettivamente utilizzando un inibitore di piccole molecole.
- La somiglianza epigenetica tra le cellule MRD e quelle tumorali suggerisce una base meccanicistica per la memoria metabolica.
La scoperta principale è stata che le cellule resistenti hanno mostrato un comportamento metabolico e schemi di metilazione molto simili alle cellule del tumore originale, ma non alle cellule normali. Tuttavia, non hanno mostrato altre caratteristiche delle cellule tumorali originali, come l’elevata propensione alla proliferazione e la presenza di segnali oncogeni. Pertanto, i ricercatori hanno concluso che le cellule MRD trasportano una qualche forma di “memoria metabolica ed epigenetica” dello stato del tumore. Questo risultato è stato confermato utilizzando dati trascrittomici derivati da pazienti dopo che avevano ricevuto una terapia neoadiuvante, che di solito è una forma di chemioterapia per ridurre il tumore prima della successiva escissione chirurgica.
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I ricercatori hanno continuato a dimostrare che la glicolisi elevata memorizzata nelle cellule MRD è cruciale per la loro sopravvivenza, generando l’energia sotto forma di adenosina trifosfato (ATP) dal glucosio necessaria per sostenere il metabolismo cellulare. Questo processo di memoria è un ovvio obiettivo terapeutico e i ricercatori hanno già identificato una piccola molecola che inibisce quel percorso nella MRD senza avere alcun impatto sulle cellule sane normali.
Anche se quella stessa molecola potrebbe non portare direttamente a terapie future, un aspetto importante di questo lavoro è che ha permesso di ottenere una visione molecolare approfondita della MRD attraverso confronti completi dello stato normale, tumorale e resistente al trattamento delle cellule. L’uso di colture cellulari 3D, note anche come organoidi, ha consentito ai ricercatori di studiare le cellule residue rare che sono difficili da ottenere in ambito clinico. Lo studio fornisce quindi non solo un obiettivo specifico per affrontare la ricaduta del cancro al seno, ma anche un approccio organoide che potrebbe essere esteso in futuro alle cellule derivate dal paziente per la medicina di precisione.
