Una combinazione di biologia cellulare e biologia strutturale fa progredire la lotta contro il cancro al seno in un modo mai visto prima.
Si stima che il novanta per cento dei decessi per cancro al seno sia dovuto a complicazioni derivanti da metastasi, un processo in cui le cellule tumorali si staccano da dove si sono formate per la prima volta, viaggiano attraverso il sangue o il sistema circolatorio linfatico e formano nuovi tumori metastatici in altri parti del corpo.
Senza un trattamento efficace per bloccare questo processo, è necessario prendere di mira non solo il tumore primario, ma anche il suo potenziale metastatico quando vengono diagnosticati tipi altamente invasivi di carcinoma mammario e/o carcinoma mammario in fase avanzata.
Le cellule tumorali utilizzano sporgenze simili a piedi chiamate invadopodia per degradare il tessuto sottostante, entrare nel flusso sanguigno e formare metastasi in altri organi. Circa quattro anni fa il Dr. Hava Gil-Henn e i ricercatori della Facoltà di Medicina Azrieli dell’Università Bar-Ilan in Israele, hanno rivelato due importanti indizi sulla formazione di invadopodi: il livello cellulare delle proteine Pyk2 e cortactin aumentava sospettosamente quando la cellula entrava sua fase maligna, ma quando la cellula ha perso la sua capacità di produrre Pyk2, non è stata osservata alcuna metastasi.
In un recente studio che amplia questa scoperta, il Dr. Gil-Henn e il Prof. Jordan Chill, del Dipartimento di Chimica di Bar-Ilan, hanno caratterizzato l’interazione tra queste proteine partner e hanno dimostrato che questa interazione è un prerequisito per la formazione di metastasi delle cellule tumorali. Inoltre, hanno determinato il meccanismo in cui l’interazione cortactin-Pyk2 influenza la formazione di Invadopodia e definito la struttura del complesso tra queste due proteine.
I risultati del gruppo di ricerca, che comprendeva anche il Dottor Shams Twafra e il Dottor Chana Sokolik, sono stati pubblicati sulla rivista Oncogene.
Nel recente studio i ricercatori hanno definito il segmento preciso della proteina coinvolta nell’interazione tra Pyk2 e cortactin. Il piccolo segmento, noto come peptide, è stato sintetizzato in laboratorio e somministrato a topi portatori di cancro al seno. Il peptide sintetizzato ha gareggiato con successo con la proteina Pyk2 naturale per “l’attenzione” di cortactin e sostanzialmente ha bloccato l’accesso di Pyk2 ad essa. Ciò ha inibito la formazione degli invadopodi e, di conseguenza, i polmoni dei topi sono rimasti molto più sani, con pochissime metastasi, se non nessuna.
“Eravamo molto entusiasti di vedere che l’idea di utilizzare il motivo che lega Pyk2 a cortactin come inibitore per l’Invadopodia ha funzionato abbastanza bene in vivo“, afferma il coautore dello studio Dr. Hava Gil-Henn. “Questo è servito a dimostrare il potenziale clinico di inibire l’interazione appena scoperta”.
Sorprendentemente, tutto questo è stato ottenuto utilizzando un segmento molto piccolo di Pyk2, che copre solo 19 dei suoi 1.009 blocchi di amminoacidi. Ciò è stato visto, come notato, nella diminuzione delle metastasi polmonari nel modello murino di cancro al seno. Inoltre, ha notevolmente ridotto l’invasività delle cellule del tumore al seno, ha interrotto la maturazione dell’invadopodia nelle cellule tumorali e ha abbassato il tasso di polimerizzazione dell’actina, necessaria per la progressione nella formazione dell’invadopodia. Tutti questi risultati insieme hanno fornito prove inequivocabili che il peptide di 19 aminoacidi effettivamente blocca le metastasi.
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Il Prof. Jordan Chill, specializzato nella determinazione della struttura tridimensionale delle proteine, si è unito al gruppo di ricerca per determinare in che modo il peptide blocca la metastasi. “Il processo di sviluppo di un farmaco di successo da un peptide inibente è estremamente impegnativo ed è quasi impossibile da completare senza una visione strutturale del complesso tra il peptide e il suo bersaglio, in questo caso cortactin”, afferma il Prof. Chill. Attraverso un esperimento NMR noto come NOESY, è stata determinata la posizione di ciascuno degli 881 atomi della proteina cortactin e dei 315 atomi del peptide, creando un’immagine tridimensionale della struttura.La posizione spaziale degli atomi è il segreto per comprendere la forza del legame tra le proteine, che è fondamentale per creare un farmaco che prevenga efficacemente tale legame. Per illustrare questo,
Il Dr. Gil-Henn e il Prof. Chill sono ora concentrati sulla trasformazione del peptide in un miglior farmaco candidato. Diverse sequenze di aminoacidi vengono testate per produrre un prodotto che fornisca un legame più forte e più specifico nel sito bersaglio della cortactina. La specificità è fondamentale perché il sito in cortactin in cui avviene il legame, noto come SH3, è simile ai siti SH3 in altre proteine e qualsiasi legame indesiderato a un’altra proteina può causare effetti collaterali.
La combinazione di biologia cellulare (scoprirele due proteine e dimostrare che possiamo bloccare efficacemente le metastasi) e biologia strutturale (come e perché di questo evento vincolante) avvicina la scienza alla lotta contro il cancro al seno in un modo che prima non era possibile. I ricercatori sperano che questo progresso porti allo sviluppo di un farmaco che inibisce la formazione di metastasi e diventi parte degli approcci terapeutici disponibili per migliorare le possibilità di sopravvivenza e la qualità della vita delle pazienti con diagnosi di carcinoma mammario invasivo e altri tumori metastatici.
Questa ricerca è stata finanziata dall’Israel Cancer Research Fund e dall’Israel Cancer Association (Dr. Gil-Henn) e sovvenzioni dalla Israel Science Foundation (al Dr. Gil-Henn e al Prof. Chill).
Fonte:Oncogene
