Cancro al seno-Immagine: lo schermo di dropout CRISPR a livello genomico identifica PRMT5 come un gene essenziale per la sopravvivenza delle cellule di cancro al seno ER + /RB1 carenti. Credito: Nature Communications.
“L’arresto di un gene chiamato PRMT5 ha impedito la crescita delle cellule di cancro al seno metastatiche positive al recettore degli estrogeni (ER + ) dopo che avevano acquisito resistenza a una terapia standard nota come inibitori CDK4 / 6“, hanno dimostrato i ricercatori dell’UT Southwestern Medical Center in un recente studio.
I loro risultati, pubblicati su Nature Communications, potrebbero portare a nuove strategie per il trattamento del cancro al seno metastatico ER +, il sottotipo più comune di cancro al seno che è responsabile ogni anno del maggior numero di decessi dovuti a questa malattia.
“La combinazione di una terapia antiestrogenica con un farmaco che inibisce PRMT5 potrebbe eventualmente offrire un nuovo modo di trattare i pazienti resistenti agli inibitori CDK4/6, che spesso hanno poche opzioni rimaste”, ha affermato Chang-Ching “Albert” Lin, Ph.D., Professore assistente presso l’Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center e presso il Dipartimento di Medicina Interna dell’UT Southwestern.
Il Dottor Lin ha co-condotto lo studio con Carlos L. Arteaga, MD, Professore e Direttore del Simmons Cancer Center e Preside associato dei programmi di oncologia presso UTSW. Il Dottor Lin è un ex ricercatore post-dottorato presso l’Arteaga Lab.
Quasi 700.000 donne in tutto il mondo muoiono ogni anno di cancro al seno, principalmente a causa di un sottotipo della malattia che porta i recettori degli estrogeni (ER) e metastatizza o si diffonde ad altre parti del corpo. I medici hanno sempre più trattato i tumori al seno metastatici ER + combinando farmaci che degradano o bloccano i recettori degli estrogeni sulle cellule del cancro al seno in combinazione con inibitori CDK4/6, che insieme inattivano le proteine necessarie affinché le cellule del cancro al seno si dividano e si moltiplichino.
“Sebbene gli inibitori CDK4/6 possano bloccare la progressione del cancro e prolungare la sopravvivenza, presentano uno svantaggio: quasi universalmente, i tumori smettono di rispondere a questi farmaci nel tempo, lasciando le pazienti con poche opzioni di trattamento“, ha spiegato il Dottor Lin. Precedenti studi hanno dimostrato che un numero crescente di tumori resistenti agli inibitori CDK4/6 hanno perso la funzione di un gene chiamato RB1.
Alla ricerca di una nuova strategia per il trattamento del cancro al seno metastatico ER + resistente agli inibitori CDK4/6, i Dott. Lin e Arteaga e i loro colleghi hanno utilizzato lo strumento di modifica genetica CRISPR su cellule di due linee di cancro al seno ER + per eliminare RB1, rendendole resistenti a tutti e tre gli inibitori CDK4/6 approvati dalla Food and Drug Administration statunitense.
Hanno poi analizzato più di 19.000 altri geni, cercando quelli che potrebbero svolgere un ruolo chiave nella sopravvivenza e nella crescita cellulare. La loro indagine si è concentrata su PRMT5, un gene già implicato nella progressione di vari tipi di cancro, compreso quello al seno e per il quale sono in fase di sviluppo inibitori farmaceutici.
Quando i ricercatori hanno ridotto la quantità di proteina prodotta dal PRMT5 con una tecnica genetica o hanno somministrato un inibitore del PRMT5 durante lo sviluppo clinico, le cellule sono rimaste bloccate in una parte del loro ciclo cellulare nota come transizione G1-S, in cui il DNA viene copiato prima della divisione delle cellule.
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Ulteriori indagini hanno dimostrato che PRMT5 aiuta a regolare uno stuolo di geni coinvolti nella replicazione del DNA. Quando i ricercatori hanno somministrato l’inibitore insieme a un farmaco che degrada gli ER nei topi portatori di tumori umani ER + con delezione di RB1, il doppio trattamento ha bloccato la crescita di questi tumori in modo significativamente migliore rispetto a entrambi i trattamenti da soli, mettendo i modelli animali in remissione parziale.
Il Dottor Lin ha osservato che lui, il Dottor Arteaga e i loro colleghi sperano di testare questa combinazione in pazienti con cancro al seno ER + in futuri studi clinici.
Fonte:Nature Communications
