Cancro al seno HER2-positivo-Immagine Credit Public Domain-
Una combinazione di due farmaci mirati a HER2, Tucatinib (Tukysa) e Trastuzumab Emtansine (Kadcyla, T-DM1), ha esteso la sopravvivenza libera da progressione tra le pazienti con cancro al seno HER2-positivo localmente avanzato o metastatico non resecabile, rispetto al solo T-DM1, secondo i risultati dello studio HER2CLIMB-02 presentato al San Antonio Breast Cancer Symposium, tenutosi dal 5 al 9 dicembre 2023.
T-DM1 è un coniugato anticorpo-farmaco composto da Trastuzumab (Herceptin) e dal farmaco citotossico Emtansine. È stato approvato per l’uso come monoterapia nel 2013 per le pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo in stadio avanzato e nel 2019 per le pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo in stadio iniziale.
“Tuttavia, non tutte le pazienti hanno risposte durature al T-DM1 e un approccio combinato può aumentare l’efficacia del farmaco“, ha spiegato Sara A. Hurvitz, MD, Professore e capo della Divisione di Ematologia e Oncologia presso il Dipartimento di Medicina e Medicina dell’Università di Washington. vicePresidente senior e Direttore della divisione di ricerca clinica presso il Fred Hutchinson Cancer Center.
Tucatinib, una piccola molecola inibitrice di HER2, ha dimostrato di ritardare la progressione della malattia nel sistema nervoso centrale, a differenza della maggior parte degli altri farmaci mirati a HER2. “Per le pazienti con metastasi cerebrali, un farmaco di questo tipo può fare una differenza significativa”, ha osservato Hurvitz.
“Il cancro al seno HER2-positivo ha una predilezione a diffondersi al cervello e, quando ciò si verifica, la prognosi è sfavorevole”, ha detto Hurvitz. “Esistono poche opzioni per la gestione efficace delle metastasi cerebrali del cancro al seno, rendendo questa, un’area di necessità insoddisfatte“.
Uno studio precedente, HER2CLIMB, ha rilevato che l’aggiunta di Tucatinib a un regime contenente l’anticorpo mirato a HER2 Trastuzumab e la chemioterapia Capecitabina (Xeloda) ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale nelle pazienti con cancro al seno HER2 positivo pesantemente pretrattate, comprese quelle con metastasi cerebrali.
Questo studio ha portato all’approvazione nel 2020 di Tucatinib, Trastuzumab e Capecitabina da parte della Food and Drug Administration statunitense, ma i progressi nelle terapie mirate all’HER2 hanno spinto Hurvitz e colleghi a studiare altre combinazioni a base di Tucatinib.
Nello studio di fase III HER2CLIMB-02, 463 pazienti con carcinoma mammario non resecabile localmente avanzato o metastatico HER2-positivo sono state arruolate e assegnate in modo casuale a ricevere Tucatinib più T-DM1 (228 pazienti) o placebo più T-DM1 (235 pazienti); Il 44,1% aveva metastasi cerebrali al basale.
Il tempo mediano alla progressione della malattia o al decesso è stato di 9,5 mesi per le pazienti nel braccio Tucatinib e di 7,4 mesi per le pazienti nel braccio placebo, con Tucatinib più T-DM1 che ha ridotto il rischio di progressione della malattia o decesso del 24,1%.
Tra le pazienti che presentavano metastasi cerebrali al basale, il tempo mediano alla progressione della malattia o al decesso è stato di 7,8 mesi per quelle nel braccio Tucatinib e di 5,7 mesi per quelle trattate nel braccio placebo, con Tucatinib più T-DM1 che riduceva il rischio di progressione della malattia o di morte del 36,1%. I dati sulla sopravvivenza globale rimangono immaturi dopo una media di 24,4 mesi di follow-up.
Hurvitz ha osservato che il tasso di alcuni effetti collaterali correlati al trattamento, in particolare quelli legati alla funzionalità epatica e gastrointestinale, era più elevato tra le pazienti trattate con Tucatinib rispetto a quelli trattate con placebo, con conseguente maggiore tasso di aggiustamenti della dose e interruzione del trattamento nel braccio tucatinib. “Tuttavia“, ha affermato Hurvitz, “questi effetti erano in gran parte gestibili con il monitoraggio e l’intervento clinico”.
“Questo studio è uno dei pochissimi studi di grandi dimensioni sul cancro al seno progettati in modo prospettico per valutare nuove terapie sistemiche nelle pazienti con metastasi cerebrali“, ha detto Hurvitz. “Mentre c’è molto interesse nel migliorare i risultati per le pazienti con metastasi cerebrali da cancro al seno HER2-positivo, la maggior parte degli studi che valutano gli agenti sistemici sono stati limitati da dimensioni ridotte, da un disegno retrospettivo o da un’analisi esplorativa di uno studio più ampio“.
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I limiti di questo studio includono dati sulla sopravvivenza globale non ancora maturi. Inoltre, lo studio non è stato progettato per confrontare Tucatinib più T-DM1 con Tucatinib più Trastuzumab e Capecitabina o qualsiasi regime contenente il coniugato anticorpo-farmaco Trastuzumab Deruxtecan (Enhertu, T-DXd).
