Cancro al seno/studio-Immagine: a sinistra: le cellule tumorali mammarie normali (marcate da marcatori arancioni) sono altamente mobili e si dividono rapidamente. A destra: cellule tumorali mammarie (marcate da marcatori verdi) entrate in uno stato di dormienza a causa della sovraespressione della proteina OVOL1. I nuclei cellulari sono in blu. Crediti: Weizmann Institute of Science.
Il cancro al seno sta diventando sempre più curabile, ma in alcuni casi la malattia può ripresentarsi anche decenni dopo che una paziente è stata dichiarata guarita. Questo a causa di cellule che si staccano dal tumore originale e si nascondono in uno stato dormiente nel seno o in altri organi.
Si sa ancora poco sui meccanismi responsabili della dormienza nelle cellule tumorali e ancora meno su cosa causi il loro improvviso risveglio. Un nuovo studio del laboratorio del Prof. Yosef Yarden, vincitore del Premio Israele, presso il Weizmann Institute of Science, pubblicato su Science Signaling, rivela il meccanismo che induce la dormienza nelle cellule del cancro al seno, nonché il motivo per cui emergono dalla dormienza più aggressive di quanto non fossero prima di entrare in tale stato.
Dalle prime fasi dello sviluppo embrionale, passando per la maturazione sessuale e la produzione di latte materno durante la gravidanza e dopo il parto, il tessuto mammario cambia durante tutta la vita di una donna. Questi cambiamenti sono resi possibili dalla metamorfosi che le cellule del tessuto mammario subiscono, dalla fase iniziale di sviluppo, nota come mesenchimale, quando le cellule sono rotonde, altamente mobili e si dividono rapidamente, allo stadio più maturo, epiteliale, quando sono di forma cubica, meno attive e si dividono lentamente.
Le cellule si muovono avanti e indietro tra queste fasi in un processo controllato e graduale, ma a volte perdono il controllo, dividendosi rapidamente e diventando maligne. Questo processo canceroso inizia quando le cellule mature tornano al loro stadio di sviluppo precedente, che consente loro di dividersi rapidamente, creare tessuto tumorale e persino migrare verso altri tessuti. In seguito, tuttavia, il cancro può beneficiare esattamente del processo opposto: le cellule che si sono diffuse in tutto il corpo possono tornare al loro stato maturo, diventando immobili e lente. In sostanza, diventano dormienti.
Date le notevoli somiglianze tra l’entrata in stato di dormienza e il processo di maturazione delle cellule epiteliali, gli scienziati del laboratorio di Yarden nel dipartimento di immunologia e biologia rigenerativa del Weizmann hanno ipotizzato di poter indurre uno stato di dormienza nelle cellule del cancro al seno imitando il processo naturale.
Utilizzando un modello tridimensionale dell’ambiente tumorale canceroso sviluppato dal Dott. Dalit Barkan dell’Università di Haifa, i ricercatori, guidati dalla Dott.ssa Diana Drago-Garcia del team di Yarden, hanno modificato geneticamente le cellule del cancro al seno umano del tipo più aggressivo, denominato cancro al seno triplo negativo, per produrre livelli più elevati di proteine OVOL, note per essere coinvolte nella maturazione naturale delle cellule epiteliali.
Il modello ha dimostrato che l’aumento dell’espressione di due proteine OVOL arresta il ciclo vitale delle cellule tumorali aggressive e ne induce la dormienza. Parallelamente, i ricercatori hanno dimostrato, in topi femmina a cui è stato impiantato tessuto tumorale umano, che la sovraespressione di OVOL inibisce la crescita del tumore.
Anche se l’arresto del ciclo vitale delle cellule cancerose e il rallentamento della crescita del tumore potrebbero sembrare una buona notizia e forse anche la base per un trattamento futuro, è noto che il tessuto mammario dei pazienti oncologici contiene livelli elevati di una delle proteine OVOL.
Gli scienziati hanno quindi ipotizzato che, sebbene questa proteina, OVOL1, rallenti il cancro a breve termine, sia benefica per le cellule cancerose a lungo termine, consentendo loro di entrare in uno stato di dormienza e sopravvivere per anni senza essere rilevate. Quando le condizioni dell’organismo cambiano e il livello di OVOL1 diminuisce, il cancro si riattiva ed è più aggressivo che mai.
Forti di queste scoperte, i ricercatori hanno iniziato a studiare come il cancro influenzi i livelli di espressione delle proteine OVOL, inibendo o risvegliando le cellule tumorali. Una scoperta chiave è stata che alcuni fattori di crescita aumentano l’espressione di OVOL1, mentre l’ormone steroideo estrogeno la sopprime. Gli scienziati hanno poi dimostrato che i pazienti con bassi livelli di recettori per gli estrogeni e alti livelli di OVOL1 tendono a sviluppare un cancro più aggressivo e ad avere minori probabilità di sopravvivenza.
“Queste scoperte potrebbero aprire la strada alla prevenzione della dormienza delle cellule tumorali o al ripristino del loro stato di salute“, afferma Yarden. “Sappiamo, ad esempio, che il tessuto adiposo assume il controllo della produzione di estrogeni durante la menopausa. Quindi, possiamo supporre che l’aumento di peso nelle donne anziane che hanno avuto un tumore in gioventù possa aumentare il rischio di resurfacing di un tumore dormiente a causa dell’aumentata produzione di estrogeni e del conseguente calo dell’espressione di OVOL1. In futuro, queste ipotesi potranno essere testate su modelli animali e su pazienti umani“.
Cambiare nel sonno
Una delle domande rimaste senza risposta era perché il cancro al seno tendesse a essere più aggressivo quando si risveglia da uno stato di dormienza. Per scoprire i meccanismi sottostanti, i ricercatori hanno tracciato il percorso di segnalazione molecolare attraverso il quale OVOL1 induce la dormienza. Hanno scoperto che questo percorso innesca un accumulo di molecole instabili note come radicali liberi, che porta a danni cellulari diffusi, arresto del ciclo cellulare e dormienza. Questo accumulo è stato sorprendente, poiché queste molecole non erano state precedentemente collegate alla dormienza nelle cellule tumorali.
Successivamente, i ricercatori, in collaborazione con il Prof. Emerito Yosef Shiloh dell’Università di Tel Aviv, hanno dimostrato che il continuo stress cellulare all’interno delle cellule dormienti, derivante dall’accumulo di radicali liberi, altera l’espressione e la funzione delle proteine nei nuclei cellulari, che ospitano il materiale genetico. Di conseguenza, il materiale genetico viene ossidato e la sua integrità compromessa, così come il funzionamento di tre proteine chiave coinvolte nei meccanismi di riparazione del DNA.
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Gli scienziati ritengono che il danno diffuso al materiale genetico e il fallimento dei meccanismi di riparazione spieghino perché, quando una cellula cancerosa si risveglia, porta con sé numerose mutazioni, che la rendono più aggressiva e resistente alle cure.
“Si ritiene comunemente che le cellule tumorali dormienti si trovino in uno stato sospeso, ma abbiamo dimostrato che durante il cosiddetto sonno accumulano mutazioni del DNA a causa del processo ossidativo e subiscono un cambiamento radicale“, spiega Yarden.
Riepilogo dell’editore
Questa scoperta è coerente con l’analisi di campioni di tessuto di tumori mammari aggressivi. È importante sottolineare che il cancro al seno non è l’unica neoplasia che entra in uno stato di quiescenza, quindi comprendere i meccanismi della dormienza potrebbe portare a nuovi trattamenti anche per altri tipi di cancro.
Fonte: Science Signaling