“Il nostro lavoro fornisce una risposta a quella che è stata una domanda persistente nel campo. Mostra perché e come anche una singola copia difettosa di BRCA1 può alterare le cellule in un modo che accelera il cancro”, ha affermato l’autore senior dello studio Joan Brugge, Professoressa di biologia cellulare Louise Foote Pfeiffer presso HMS. “I nostri risultati mostrano che l’ipotesi del two-hit dello sviluppo del cancro offre solo una spiegazione parziale“.
La ricerca suggerisce che le cellule con una singola mutazione BRCA1 possono in qualche modo preparare le cellule del seno a sviluppare il cancro, in modi che i ricercatori non avevano ancora pienamente compreso.
Se replicati in ulteriori ricerche sugli esseri umani, i risultati potrebbero fornire informazioni su nuove terapie che bloccano l’effetto di innesco di BRCA1.
“I nostri risultati chiariscono la nostra comprensione di come si manifesta il cancro al seno causato da BRCA1 e aprono nuove possibilità per la prevenzione del cancro, come terapie che mirano alla riprogrammazione che alimenta il cancro che avviene all’interno della cellula prima che i tumori inizino a formarsi“, ha affermato il primo autore dello studio Carman Li, ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Bruges.
Tali trattamenti potrebbero offrire alle persone con mutazioni BRCA1 nuove opzioni per la prevenzione del cancro, di cui c’è un disperato bisogno. Al momento, le donne con alterazioni BRCA1 possono optare per un’osservazione attenta, che assicura una diagnosi precoce, ma non riduce il rischio di cancro; possono sottoporsi a chemioterapia preventiva, i cui benefici restano poco chiari, oppure possono sottoporsi a mastectomie profilattiche che riducono il rischio di cancro al seno fino al 95 percento, ma l’intervento è drastico, cambia la vita ed è costoso.
Come i difetti nel gene BRCA1 alimentano la crescita del tumore
La maggior parte dei tumori si verifica quando le rotture nel DNA di una cellula non vengono rilevate e riparate, consentendo alla cellula danneggiata di produrre copie difettose di se stessa. Tali rotture del DNA sono comuni, ma il più delle volte hanno poca importanza perché il corpo ha sviluppato dei modi per controllare il cancro attraverso una costellazione di geni che monitorano le cellule per danni al DNA, riparano le rotture del DNA o, quando tutto il resto fallisce, dicono alle cellule difettose di autodistruggersi.
BRCA1 appartiene a una famiglia di geni oncosoppressori, che producono proteine che riparano il DNA danneggiato. In genere, una singola copia funzionante di un gene è sufficiente per garantire la normale funzione anche quando la seconda copia è difettosa.
“Secondo questo modello “a due colpi ossia a due mutazioni“ “, dice Brugge, “una copia normale di BRCA1 dovrebbe essere in grado di effettuare la riparazione del DNA anche quando l’altra copia è inattivata da una mutazione ereditaria. Ciò significa che non si verifica una perdita totale della capacità di riparazione del DNA a meno che anche la seconda copia di BRCA1 non sia danneggiata“.
Un “singolo colpo mutazionale” è sufficiente a promuovere il cancro
Per determinare se l’ipotesi dei “due colpi” ossia della doppia mutazione, spiegasse completamente il cancro al seno causato da BRCA1, i ricercatori hanno seguito due gruppi di topi. Il primo gruppo aveva una copia difettosa e una normale del gene BRCA1, mentre il secondo aveva due copie normali del gene. Successivamente, gli scienziati hanno simultaneamente disattivato la copia normale del gene nel primo gruppo e disabilitato entrambe le copie normali nel secondo gruppo. Ciò ha lasciato entrambi i topi senza alcuna funzione protettiva di BRCA1.
Secondo l’ipotesi del two-hit,i tumori si svilupperebbero a velocità comparabili più o meno nello stesso periodo in entrambi i gruppi. Ma con sorpresa dei ricercatori non è stato così. Il gruppo che aveva iniziato con una copia sana e una difettosa di BRCA1 ha sviluppato tumori della ghiandola mammaria circa 20 settimane prima del gruppo che aveva iniziato con due copie di BRCA1 normalmente funzionanti, ma che poi le aveva perse entrambe.
“Ciò indica che la sola ipotesi dei due colpi non spiega l’incidenza precoce del cancro al seno negli animali con una singola copia difettosa“, ha affermato Brugge. “Se lo fosse, il cancro si sarebbe sviluppato contemporaneamente in entrambi i gruppi di topi”.
L’osservazione suggeriva che non era solo la perdita spontanea della funzione BRCA1 ad accelerare il cancro. Anche la presenza di una mutazione ereditaria BRCA1 all’inizio predisponeva in qualche modo il primo gruppo di topi al cancro.
Come una copia difettosa può innescare le cellule per lo sviluppo del cancro al seno
Ma in che modo una singola mutazione alimenta lo sviluppo del cancro al seno?
Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno confrontato le cellule della ghiandola mammaria di entrambi i gruppi di topi. Le cellule del gruppo con una singola copia difettosa del gene BRCA1 hanno mostrato cambiamenti rivelatori nell’organizzazione e nel confezionamento del DNA che rendono più facilmente accessibili alcuni geni che promuovono il cancro. In particolare, queste cellule contenevano alterazioni nella struttura e nell’organizzazione della cromatina, il materiale che aiuta a confezionare e mantenere il DNA nel nucleo di una cellula.
Alcune di queste modifiche ricordavano le alterazioni osservate nelle cellule che erano già diventate cancerose. Ad esempio, le cellule con una singola copia difettosa di BRCA1 presentavano modifiche della cromatina che rendevano un gene chiamato WNT10A più incline all’attivazione. Questo gene è noto per il suo ruolo nella regolazione della divisione e della crescita cellulare. L’iperattività in questo gene può portare a una crescita cellulare aberrante, che promuove il cancro. In particolare, la struttura della cromatina attorno al gene WNT10A è diventata più aperta e accessibile per i fattori di trascrizione come JUN per agganciare e attivare la sua espressione, portando così a un’accensione più rapida dello sviluppo del tumore.
I risultati sollevano anche interrogativi più ampi sullo sviluppo del cancro, al di là del tumore al seno.
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Una di queste domande è se alterazioni simili siano presenti in altri tumori correlati a BRCA1, come il tumore ovarico che origina dalle tube di Falloppio. Un’altra domanda è se alterazioni simili possano verificarsi in altri tumori causati da mutazioni genetiche ereditarie.
“Siamo entusiasti di affrontare queste domande anche in futuro per trovare le risposte”, afferma Carman Li.
Fonte:Harvard Medical School
