Cancro al polmone e combinazione di radio/immunoterapia-Immagine Credit Public Domain.
In molti tipi di cancro, compreso il cancro al polmone, le cellule tumorali cercano di sopravvivere sfuggendo all’attacco del sistema immunitario. Queste cellule tumorali dirottano meccanismi chiamati checkpoint immunitari per indurre il sistema immunitario a pensare che siano cellule sane. I recenti progressi nel trattamento del cancro si sono concentrati sullo sviluppo di bloccanti del checkpoint immunitario, che hanno rivoluzionato gli approcci terapeutici per molti malati di cancro, compresi quelli con carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule (mNSCLC).
Sfortunatamente, solo una frazione dei pazienti ne ha beneficiato e un’ampia percentuale di malati di cancro ha ancora bisogno di cure migliori. Numerosi studi sugli animali hanno dimostrato che l’aggiunta della radioterapia (RT) al blocco del checkpoint immunitario (ICB) ha prodotto esiti positivi; tuttavia, questa terapia di combinazione non è stata dimostrata negli esseri umani. Ora, la grande domanda clinica è se e come RT e ICB possano essere combinati per produrre esiti positivi nei pazienti con mNSCLC.
In un articolo pubblicato su Nature Cancer di recente, i ricercatori della UChicago Medicine hanno identificato il primo biomarcatore che prevede la risposta alla combinazione di trattamento RT e ICB. L’aneuploidia è una condizione in cui le cellule tumorali presentano cromosomi mancanti o extra. Nel presente studio, i pazienti con mNSCLC con aneuploidia tumorale elevata hanno mostrato una sopravvivenza significativamente migliore se la RT è stata aggiunta all’ICB. Al contrario, non vi è stato alcun beneficio in termini di sopravvivenza per i pazienti con bassa aneuploidia quando si aggiungeva la RT al trattamento con ICB.
Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato che la radioterapia ai siti metastatici in concomitanza con, ma non prima o dopo, l’ICB migliora la sopravvivenza nei pazienti con tumori ad alta aneuploidia, secondo Sean Pitroda, MD, Assistant Professor of Radiation and Cellular Oncology presso UChicago Medicine e l’autore senior dell’articolo.
Per valutare le differenze nei parametri clinici e genomici tra terapie sequenziali (radioterapia seguita da terapia con ICB) e concomitanti (radioterapia in combinazione con ICB), 37 pazienti con mNSCLC sono stati arruolati in uno studio clinico randomizzato di fase 1. I campioni di tessuto tumorale analizzati prima e durante il trattamento hanno mostrato che la radioterapia da sola è meno efficace nell’eliminazione delle cellule tumorali rispetto alla radioterapia e all’immunoterapia simultanee.
“Un’osservazione chiave è stata che la radioterapia da sola ha causato l’esaurimento di importanti cellule immunitarie all’interno del tumore, tuttavia, con la terapia concomitante si è verificato un arricchimento delle cellule immunitarie e una migliore eliminazione delle cellule tumorali che hanno portato a risultati di sopravvivenza positivi nei pazienti con cancro al polmone”, ha affermato Pitroda.
I ricercatori hanno dimostrato che nel trattamento concomitante, l’immunoterapia toglie i freni alle cellule immunitarie che normalmente non riconoscerebbero il cancro perché il cancro ha modi per nascondersi dal sistema immunitario. In sostanza, l’immunoterapia sta smascherando le cellule tumorali e aiutando quelle cellule immunitarie ad affinare il tumore per combattere il cancro.
“Somministrando l’immunoterapia in combiunazione con le radiazioni, crediamo che le radiazioni diventino più efficaci nell’uccidere le cellule tumorali aiutando le cellule immunitarie a trovare il tumore, danneggiarlo e farlo morire”, ha detto. “I nostri risultati evidenziano che la radioterapia da sola non è sufficiente per innescare una risposta immunitaria localizzata nel mNSCLC e la tempistica delle radiazioni e dell’immunoterapia è fondamentale per questo processo“, ha affermato Pitroda.
Il concetto di aneuploidia tumorale è stato di crescente interesse per i ricercatori e altri lavori hanno mostrato una connessione tra aneuploidia e sistema immunitario, ma non è stato identificato esattamente come può essere utilizzato per migliorare i trattamenti contro il cancro. Liam Spurr, attuale studente di medicina presso la Pritzker School of Medicine dell’Università di Chicago e primo autore di questi studi, aveva precedentemente sviluppato un algoritmo che quantifica il grado di aneuploidia nei tumori dei pazienti sottoposti a sequenziamento del DNA. Insieme, i ricercatori hanno formulato l’ipotesi che forse l’aneuploidia potrebbe essere utile per determinare quali tumori potrebbero rispondere meglio all’immunoterapia.
Sulla base delle scoperte dello studio pubblicato su Nature Cancer, il team ha ulteriormente testato se l’aneuploidia potesse avere utilità come biomarcatore per predire la sopravvivenza in un altro studio pubblicato su Nature Genetics. In questo studio una coorte più ampia composta da 1.660 pazienti con una vasta gamma di tipi di cancro trattati con bloccanti del checkpoint immunitario, sono stati rianalizzati.
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I tumori con un alto grado di aneuploidia avevano una prognosi peggiore perché questi pazienti non rispondevano alla sola immunoterapia. Inoltre, l’aneuploidia tumorale ha integrato il carico mutazionale tumorale (TMB), un biomarcatore consolidato in molti tumori per la risposta all’immunoterapia. I pazienti con TMB alto spesso rispondono bene all’immunoterapia, mentre i pazienti con TMB basso di solito non lo fanno.
“Per i tumori a basso TMB, cerchi un altro biomarcatore, come l’aneuploidia, per migliorare la tua previsione della risposta all’immunoterapia. Quelli che hanno la peggiore sopravvivenza dopo l’immunoterapia sono quelli che hanno un basso TMB e alti punteggi di aneuploidia e quelli sono probabilmente i pazienti che hanno bisogno di qualcosa di più dell’immunoterapia, come le radiazioni, per migliorare la loro risposta al trattamento e i risultati”, ha detto Sean Pitroda.
L’immunoterapia ha completamente rivoluzionato il modo in cui trattiamo molti tipi di cancro. Alcuni tumori sono fatali, soprattutto quando diventano metastatici, ma ora le persone possono vivere a lungo e una frazione può anche essere curata con l’immunoterapia. Molti pazienti, tuttavia, non rispondono all’immunoterapia e sono necessarie strategie migliori per migliorare i risultati, potenzialmente combinando le immunoterapie con altri trattamenti contro il cancro come le radiazioni o la chemioterapia.
L’attuale studio ha identificato un modo completamente nuovo per prevedere la risposta dei pazienti all’immunoterapia e ha proposto che l’aggiunta di radiazioni a coloro che non rispondono all’immunoterapia da sola possa migliorare i risultati.
Pitroda ha dichiarato: “Abbiamo il primo metodo per personalizzare la terapia, per scegliere la terapia giusta per il paziente giusto al momento giusto, impiegando radiazioni e immunoterapia in combinazione“.
Fonte:Nature Genetics
