Cancro al pancreas-Immagine: cellule del cancro al pancreas (blu) che crescono come una sfera racchiusa in membrane (rosso). Credito: National Cancer Institute-
I ricercatori dell’Università del Massachusetts Amherst e della UMass Chan Medical School hanno dimostrato nei topi un nuovo metodo per combattere il cancro al pancreas. Lo studio, pubblicato su Science Translational Medicine, delinea gli effetti sinergici di un nuovo sistema di somministrazione di farmaci tramite nanoparticelle per attivare un percorso immunitario in combinazione con agenti mirati al tumore.
L’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) è la forma più comune di cancro al pancreas. Con un tasso di sopravvivenza a cinque anni del 13%, il cancro del pancreas è la terza causa principale di morte per cancro.
Una delle sfide principali è il microambiente che circonda il tumore. Questo ambiente è caratterizzato da tessuto denso che crea una barriera attorno al tumore che inibisce la formazione dei vasi sanguigni e blocca l’infiltrazione immunitaria.
“La somministrazione dei farmaci è una sfida enorme a causa dell’architettura del microambiente di questi tumori difficili da trattare”, afferma Prabhani Atukorale, Professore associato di ingegneria biomedica presso UMass Amherst e uno degli autori corrispondenti del documento. Aggiunge che l’ambiente blocca anche l’attivazione delle cellule immunitarie del corpo e la loro penetrazione nel tumore.
“Il cancro al pancreas, sfortunatamente, non risponde alla maggior parte delle terapie convenzionali come la chemioterapia o persino l’immunoterapia, che ha rivoluzionato gran parte della terapia contro il cancro negli ultimi 10 anni“, afferma Marcus Ruscetti, Professore associato di biologia molecolare, cellulare e del cancro presso la UMass Chan Medical School e altro autore corrispondente.
La precedente ricerca di Ruscetti ha dimostrato che due farmaci antitumorali (l’inibitore MEK trametinib e l’inibitore CDK4/6 palbociclib, o T/P) possono promuovere lo sviluppo dei vasi sanguigni, consentendo una maggiore distribuzione di cellule T (e chemioterapia) nel tumore. Tuttavia, il cancro “inganna” il sistema immunitario facendogli credere che il tumore sia solo un normale e sano ammasso di cellule. Poiché le cellule T non vengono attivate, averne semplicemente di più non eliminerà il cancro.
Ecco dove i ricercatori vogliono implementare un loro trucco. Il primo percorso è chiamato percorso dello stimolatore dei geni dell’interferone (STING). STING riconosce le infezioni virali nel corpo.
“Se riusciamo a ingannare il sistema immunitario facendogli credere che si tratti di un’infezione di tipo virale, allora sfruttiamo una risposta immunitaria antitumorale molto forte per avviare l’immunoterapia contro i tumori“, spiega Atukorale.
I ricercatori volevano anche attivare il pathway TRL4 perché potenzia gli effetti dell’attivazione di STING. Utilizzano agonisti, ovvero sostanze chimiche in grado di innescare una risposta biologica; in questo caso, nei pathway di stimolazione immunitaria. Ma far passare queste sostanze chimiche che innescano l’immunità attraverso il microambiente del tumore è ancora una sfida.
La soluzione dei ricercatori: incapsulare gli agonisti STING e TRL4 in un nuovo design di nanoparticelle a base lipidica. Le nanoparticelle hanno diversi vantaggi. Innanzitutto, la ricerca ha dimostrato che sono altamente efficaci nel fornire gli agonisti nel difficile microambiente tumorale.
Il design consente inoltre di confezionare insieme entrambi gli agonisti, una sfida poiché questi due si mescolano bene come olio e acqua. “La strategia garantisce che vengano trasportati insieme nella circolazione sanguigna, raggiungano insieme la stessa cellula bersaglio e vengano assorbiti insieme dalla stessa cellula bersaglio”, afferma Atukorale.
“Stiamo utilizzando materiali biocompatibili a base lipidica per incapsulare farmaci che funzionano insieme, ma non amano stare uno accanto all’altro, e poi siamo in grado di utilizzare capacità ingegneristiche per integrare varie funzionalità e indirizzarli dove devono andare“, afferma.
L‘effetto sinergico dei due agonisti più la terapia T/P si è dimostrato efficace: otto topi su nove hanno visto necrosi e restringimento del tumore. “E avevamo due topi che hanno avuto risposte complete, il che significa che i tumori sono completamente scomparsi, il che è piuttosto sorprendente”, afferma Ruscetti. “Non avevamo mai visto una cosa del genere in questo modello prima”.
C’è ancora molto lavoro da fare perché i tumori sono recidivati dopo che i topi hanno interrotto il trattamento, ma Ruscetti afferma che si tratta comunque di un passo molto incoraggiante verso una cura.
“Se si va oltre il cancro al pancreas e si affrontano altri tipi di cancro, è necessaria una terapia combinata per colpire il tumore e colpire il sistema immunitario“, aggiunge. “Questa è una strategia per riuscirci”.
I trattamenti per tumori come il PDAC che potrebbero essere derivati da questo studio includono mutazioni del tumore del colon, del polmone, del fegato e del colangiocarcinoma (tumore dei dotti biliari).
Prabhani aggiunge che la natura modulare di questo design consente terapie che possono essere facilmente personalizzate per i pazienti. “È una specie di plug and play”, afferma.
“Possiamo adattare i rapporti degli agonisti, le combinazioni di farmaci, le molecole di target, ma mantenendo essenzialmente la stessa piattaforma. Questo è ciò che la renderà auspicabilmente traslazionale, ma anche sintonizzabile su base per paziente, perché molte di queste terapie contro il cancro devono essere personalizzate“.
Spiegano gli autori:
“L’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) è rapidamente diventato la terza causa di morte correlata al cancro negli Stati Uniti. Ciò è dovuto in parte al suo microambiente tumorale fibrotico (TME) che contribuisce alla scarsa vascolarizzazione e all’infiltrazione immunitaria e al conseguente fallimento della chemioterapia e dell’immunoterapia. Qui, abbiamo studiato un approccio immunoterapico che combina la somministrazione di stimolatori dei geni dell’interferone (STING) e agonisti immunitari innati del recettore Toll-like 4 (TLR4) mediante co-incapsulamento di nanoparticelle (NP) basate sui lipidi con terapie mirate a RAS che inducono la senescenza, che possono rimodellare il TME immunosoppressivo del PDAC attraverso il fenotipo secretorio associato alla senescenza. Il trattamento di modelli di topi PDAC trapiantati e autoctoni con questi regimi ha portato a un assorbimento migliorato di NP da parte di più tipi di cellule nel TME del PDAC, all’induzione di interferone di tipo I e di altre vie di segnalazione proinfiammatorie, a una maggiore presentazione dell’antigene da parte delle cellule tumorali e delle cellule presentanti l’antigene e alla successiva attivazione di risposte immunitarie sia innate che adattative. Questo approccio a due punte ha prodotto una potente regressione del tumore guidata dalle cellule T e mediata dall’interferone di tipo I e una sopravvivenza a lungo termine nei modelli PDAC preclinici dipendenti sia dall’attivazione di STING del tumore che dell’ospite. La segnalazione dell’interferone di tipo I mediata da STING e TLR4 è stata anche associata a una maggiore immunità delle cellule natural killer e T CD8 + nei campioni di PDAC umano. Pertanto, la combinazione della somministrazione localizzata di agonisti immunitari con una terapia sistemica mirata al tumore può orchestrare una risposta immunitaria innata e adattativa guidata dall’interferone di tipo I coordinata con un’efficacia antitumorale duratura contro il PDAC“.
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Infine, il ricdercatore accenna al potere della collaborazione tra le due istituzioni dell’UMass, affermando: “Questo tipo di sistema è facilmente realizzabile quando si hanno competenze complementari, ma multidisciplinari e interdisciplinari“.
