Cancro al pancreas-Immagine Credit Public Domain-
Gran parte della ricerca sui nuovi trattamenti contro il cancro al pancreas negli ultimi due decenni si è concentrata su obiettivi genetici che consentono ai tumori di crescere e diffondersi alterando la segnalazione cellulare o spegnendo i soppressori tumorali. C’è un numero crescente di prove che le caratteristiche uniche del metabolismo delle cellule tumorali, tuttavia, potrebbero fornire nuove opportunità per lo sviluppo di trattamenti che hanno un impatto diretto sui tumori lasciando le cellule sane relativamente intatte.
I ricercatori del Boston Children’s Hospital e del Broad Institute del MIT e di Harvard hanno scoperto che l’adenocarcinoma duttale pancreatico, un tipo di cancro al pancreas particolarmente aggressivo, utilizza un percorso metabolico unico, che le cellule adulte a crescita normale usano raramente per ottenere e generare nutrienti. Questo percorso, che richiede un enzima chiamato ornitina aminotransferasi o OAT, potrebbe presentare un’opportunità per sviluppare nuovi trattamenti mirati specificamente al PDA, con pochi effetti collaterali.
Per sostenere la loro crescita, i tumori pancreatici devono produrre grandi quantità di composti chiamati poliammine. La maggior parte delle cellule utilizza processi che si basano sull’arginina per produrre le poliammine di cui hanno bisogno. Il microambiente dei tumori pancreatici, tuttavia, in genere manca di arginina, secondo Nada Kalaany, ricercatrice del Boston Children’s e membro associato del Broad Metabolism Program.
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In uno studio pubblicato su Nature, Kalaany e colleghi, tra cui Courtney Dennis, Lucas Dailey e Clary Clish della Broad Metabolomics Platform, mostrano che i tumori pancreatici si rivolgono quindi al percorso OAT che utilizza la glutammina invece dell’arginina ed è prevalentemente attivo nell’infanzia e nell’intestino adulto a digiuno.
“Il cancro al pancreas supera un microambiente impegnativo e impoverito di arginina utilizzando l’OAT per produrre poliammine“, ha spiegato Kalaany. “Se miriamo all’OAT, possiamo sopprimere la sua crescita“.
Per testare questa idea, il team di ricerca ha provato a bloccare l’OAT nei modelli cellulari e murini sia geneticamente (abbattendo la sua espressione) sia con un farmaco chiamato 5-FMO, un noto inibitore dell’OAT. Gli studi sul metabolismo e sulla crescita cellulare hanno dimostrato che entrambi gli approcci hanno frenato la crescita del cancro al pancreas in entrambi i sistemi modello.
“In sostanza, vogliamo un composto che prenda di mira un enzima utilizzato principalmente dalle cellule tumorali, in modo da poterlo colpire con effetti collaterali minimi“, ha affermato Clish, Direttore senior della Metabolomics Platform. “Il fatto che le cellule tumorali del pancreas, ma non la maggior parte delle normali cellule adulte, abbiano questa dipendenza dall’OAT per produrre i metaboliti di cui hanno bisogno, le poliammine, suggerisce che si tratta di un potenziale bersaglio che si potrebbe sfruttare“.
Immagine: colorazione mitocondriale (rossa) e nucleare (blu) di dotti pancreatici anormali da un modello murino di carcinoma duttale pancreatico umano. Credito: David Kashatus, National Cancer Institute/Univ. del Virginia Cancer Center. Credit Public Domain.
Spiegano gli autori:
“Vi è la necessità di sviluppare terapie efficaci per l’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDA), un tumore maligno altamente letale con incidenza in aumento e prognosi infausta. Sebbene il target del metabolismo del tumore sia stato al centro di intense indagini per più di un decennio, la plasticità metabolica del tumore e l’alto rischio di tossicità hanno limitato questa strategia antitumorale. Qui usiamo approcci genetici e farmacologici in modelli umani e di topo in vitro e in vivo per dimostrare che il PDA ha una netta dipendenza dalla sintesi di ornitina de novo dalla glutammina. Troviamo che questo processo, che è mediato dall’ornitina aminotransferasi (OAT), supporta la sintesi delle poliammine ed è necessario per la crescita del tumore. Questa attività direzionale dell’OAT è di solito ampiamente limitata all’infanzia e contrasta con la dipendenza della maggior parte dei tessuti normali adulti e di altri tipi di cancro dall’ornitina derivata dall’arginina per la sintesi delle poliammine. Questa dipendenza si associa alla deplezione di arginina nel microambiente tumorale PDA ed è guidata dal mutante KRAS. KRAS attivato induce l’espressione di OAT ed enzimi di sintesi delle poliammine, che portano ad alterazioni del trascrittoma e del paesaggio aperto della cromatina nelle cellule tumorali PDA. La netta dipendenza del PDA, ma non del tessuto normale, dalla sintesi di ornitina de novo mediata da OAT fornisce un’attraente finestra terapeutica per il trattamento di pazienti con carcinoma pancreatico con tossicità minima”.
I risultati dello studio aggiungono un’altra potenziale opzione per il trattamento del cancro al pancreas. Kalaany ha osservato che il farmaco 5-FMO è già stato utilizzato sperimentalmente per altri scopi e, di conseguenza, vede un forte potenziale per tradurre i risultati nella clinica.
“I tumori trovano sempre un modo per aggirare le cose”, ha detto. “Ma se prendiamo di mira questo percorso, potrebbero non avere un modo per aggirarlo“.
Fonte:Nature
