Cancro al pancreas-Immagine Credit Public Domain-
Il modo in cui il cancro si diffonde o metastatizza è una grande domanda per i ricercatori e i pazienti. I ricercatori della Mayo Clinic che studiano il cancro al pancreas, la terza forma di cancro più mortale negli Stati Uniti, hanno recentemente fatto una scoperta che fa avanzare la conoscenza su come si sviluppano le metastasi. Hanno identificato una proteina di segnalazione cellulare che guida la crescita delle cellule tumorali del pancreas e che potrebbe rappresentare un potenziale bersaglio terapeutico.
“Il nostro obiettivo finale è trovare i fattori scatenanti delle metastasi e fermarle. Combinando tutto ciò con i trattamenti per ridurre la crescita del tumore, si spera che potremo migliorare i risultati per i pazienti“, afferma Gina Razidlo, Ph.D., autrice senior di un articolo pubblicato in Cell Reports.
Guardando all’interno del microambiente tumorale
I tumori crescono in ambienti poveri di nutrienti, quindi cellule tumorali devono riprogrammare il metabolismo cellulare per soddisfare i loro bisogni energetici. Un modo in cui le cellule tumorali dirottano le vie metaboliche è attraverso i lisosomi, che funzionano come lo stomaco della cellula e sono pieni di enzimi digestivi. I lisosomi scompongono proteine, lipidi e sostanze nutritive che alimentano la crescita delle cellule. Precedenti ricerche hanno dimostrato che l’amplificazione dell’attività del lisosoma è un segno distintivo di varie forme di cancro.
Questa conoscenza ha portato il Dottor Razidlo e l’autore principale Omar Gutierrez Ruiz, Ph.D., a osservare da vicino le caratteristiche dei lisosomi nelle cellule del cancro del pancreas, guidate da mutazioni nel gene mutato che produce il cancro o oncogene, KRAS. Il Dottor Gutierrez Ruiz ha collaborato con il Mayo Clinic Proteomics Core a questo progetto come parte della sua tesi e insieme hanno fatto una scoperta inaspettata.
I ricdercatori hanno confrontato i lisosomi delle cellule tumorali del pancreas che esprimevano KRAS oncogenico con i lisosomi delle cellule con KRAS sano per scoprire cosa era diverso. Tra le 52 proteine che hanno scoperto che erano cambiate sulla superficie dei lisosomi nelle cellule tumorali del pancreas, spiccava una proteina chiamata dedicatore della citocinesi 8 (DOCK8).
DOCK8 crea sporgenze invasive che agiscono come piccole braccia che possono penetrare e modificare la struttura di una cellula e degradare l’ambiente circostante. DOCK8 si trova tipicamente nelle cellule immunitarie sane dove aiuta le cellule a spostarsi e a spremersi attraverso il tessuto denso, favorendo la risposta e la lotta contro le infezioni. Sorprendentemente, il Dottor Razidlo, il Dottor Gutierrez Ruiz e i loro collaboratori, hanno trovato DOCK8 sui lisosomi nelle cellule tumorali del pancreas.
Come funziona DOCK8?
Il modo in cui le cellule tumorali invadono e si diffondono ricorda il modo in cui DOCK8 aiuta le cellule immunitarie a penetrare nei tessuti. I ricercatori hanno esaminato immagini e video delle cellule tumorali del pancreas, prodotte nel Centro per la segnalazione cellulare in gastroenterologia della Mayo Clinic. Hanno visto DOCK8 utilizzare i lisosomi per abbattere l’ambiente extracellulare attorno alla cellula tumorale, aiutandola a diffondersi.
Per confermare che questa proteina è coinvolta nella progressione del tumore, il team ha eliminato DOCK8 nelle cellule tumorali del pancreas utilizzando lo strumento di modifica genetica CRISPR. I ricercatori hanno scoperto in un modello preclinico che i lisosomi impoveriti di DOCK8 si muovevano più lentamente, la crescita del tumore rallentava e le metastasi diminuivano. Successivamente, hanno approfondito e hanno dimostrato che DOCK8 era presente in circa il 20% dei pazienti con cancro al pancreas le cui cellule erano state studiate.
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“Ora che abbiamo scoperto che DOCK8 regola il processo di metastasi, potrebbe potenzialmente essere un bersaglio terapeutico per prevenire o arrestare le metastasi del cancro al pancreas“, afferma il Dottor Gutierrez Ruiz, che si è laureato alla Mayo Clinic Graduate School of Biomedical Sciences a maggio.
Fonte:Cell Reports
