(Cancro del fegato-Immagine Credit Public Domain).
Un team di ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH) e del Brigham and Women’s Hospital (BWH) ha riprogrammato il microambiente tumorale del cancro al fegato utilizzando nanoparticelle di mRNA. Questa tecnologia, simile a quella utilizzata nei vaccini COVID-19, ha ripristinato la funzione del gene regolatore principale p53, un oncosoppressore mutato non solo nel cancro al fegato, ma anche in altri tipi di cancro.
Se utilizzato in combinazione con il blocco del checkpoint immunitario (ICB), l‘approccio con nanoparticelle di mRNA p53 non solo ha indotto la soppressione della crescita del tumore, ma ha anche aumentato significativamente le risposte immunitarie antitumorali nei modelli di laboratorio di carcinoma epatocellulare (HCC).
I risultati dello studio sono stati pubblicati su Nature Communications.
“La riprogrammazione delle componenti cellulari e molecolari del microambiente tumorale potrebbe essere un approccio trasformativo per il trattamento dell’HCC e di altri tumori”, afferma il co-autore senior Jinjun Shi, PhD del Center for Nanomedicine presso BWH che ha sviluppato la piattaforma con il biologo e co-autore senior Dan G. Duda, DMD, PhD.
Vedi anche:Cancro del fegato: nuova strategia blocca la progressione
“Utilizzando questo nuovo approccio, stiamo prendendo di mira percorsi specifici nelle cellule tumorali con nanoparticelle di mRNA. Queste minuscole particelle forniscono alle cellule le istruzioni per costruire proteine che, nel caso dell’HCC, hanno ritardato la crescita del tumore e reso il tumore più reattivo al trattamento con l’immunoterapia.
Il carcinoma epatocellulare è la forma più diffusa di cancro al fegato, caratterizzata da un alto tasso di mortalità e da una prognosi infausta per i pazienti. I bloccanti del checkpoint immunitario, una nuova classe rivoluzionaria di farmaci che consentono al sistema immunitario del corpo di riconoscere e attaccare le cellule tumorali, hanno mostrato efficacia nel trattamento dell’HCC, ma la maggior parte dei pazienti non ne trae beneficio.
Per superare questa resistenza, si stanno sviluppando molteplici strategie per migliorare gli ICB combinandoli con altre terapie esistenti, come i farmaci anti-VEGF e la radioterapia. Tuttavia, si prevede che anche questi approcci andranno a beneficio solo di un piccolo numero di pazienti, creando un urgente bisogno di nuove terapie combinate.
Incoraggiato dal successo dell’mRNA nei vaccini COVID-19, Shi ha deciso di applicare la tecnologia (con alcune modifiche) al target delle cellule tumorali. Ha collaborato con Duda, il cui laboratorio MGH aveva già creato sofisticati modelli animali per analizzare il microambiente dei tumori del fegato in risposta all’immunoterapia.
Insieme hanno sviluppato e ottimizzato una strategia di nanoparticelle di mRNA per ripristinare la perdita di funzione di p53 , un gene oncosoppressore la cui funzione è persa in più di un terzo dei casi di carcinoma epatocellulare. In tal modo, hanno trovato prove che p53 regola il microambiente tumorale modulando l’interazione delle cellule tumorali con le cellule immunitarie come parte della terapia con ICB.
“Nel nostro lavoro precedente avevamo sviluppato nanoparticelle per colpire CXCR4, un recettore per le chemochine espresso dalle cellule tumorali del fegato e per co-fornire selettivamente farmaci come gli inibitori della chinasi”, spiega Duda. “Ora abbiamo fatto di questa piattaforma una sorta di codice postale per mirare selettivamente al tumore con nanoparticelle che incapsulano mRNA terapeutici. Abbiamo combinato questa nanomedicina con gli anticorpi anti-recettore della morte programmata 1 (PD-1), un’immunoterapia standard per i pazienti con carcinoma epatocellulare che ha indotto la riprogrammazione globale del microambiente tumorale e della risposta tumorale ripristinando l’espressione di p53″.
Il prossimo passo per il team è trasferire la ricerca dai modelli animali ai pazienti in una sperimentazione clinica. “Gli scienziati hanno lottato per decenni per trovare un modo efficace per colpire i percorsi di soppressore del tumore”, sottolinea Shi. “Il nostro studio proof-of-concept è uno sviluppo entusiasmante che mostra chiaramente che le nanoparticelle di mRNA di p53 in combinazione con l’ICB non solo funzionano, ma potrebbero anche fare una grande differenza invertendo l’immunosoppressione nell’HCC e potenzialmente in altri tumori”.
Fonte: BWH
