Una svolta nella comprensione della relazione tra un enzima naturale e il farmaco Sorafenib per il cancro al fegato potrebbe migliorare l’efficacia del farmaco, che attualmente prolunga la vita dei pazienti affetti da cancro al fegato solo per due o tre mesi.
Uno studio sulla relazione tra l’enzima DDX5 e il farmaco sorafenib per il cancro al fegato, pubblicato sulla rivista Cell Death & Disease, indica il potenziale per una terapia più efficace che combina i farmaci antitumorali esistenti con trattamenti che stimolano la produzione di questo enzima.
“Se riusciamo a trovare un modo per esprimere in modo continuo DDX5 nel fegato durante il trattamento, allora Sorafenib e altri inibitori della multi-tirosina chinasi avranno un’efficacia antitumorale migliore“, ha affermato Ourania Andrisani, ricercatrice capo e illustre Professore di scienze mediche di base presso l’Università di Washington, Facoltà di Medicina Veterinaria della Purdue University. “Si tratta di una scoperta fondamentale e da essa possiamo pensare a nuovi modi per sviluppare terapie efficaci per il cancro al fegato“.
Secondo un articolo pubblicato nel Journal of Hepatology nel 2022, più di tre quarti di milione di persone in tutto il mondo muoiono ogni anno di cancro al fegato e i tassi di sopravvivenza, anche nei paesi ricchi, rimangono bassi, variando da meno del 10% in diversi paesi europei al 30% in Giappone.
Più della metà dei casi di cancro al fegato in tutto il mondo sono causati da un’infezione cronica da virus dell’epatite B (HBV), che è uno dei temi di ricerca di Andrisani. Nell’ambito delle sue indagini sull’HBV, Andrisani sta tracciando il ruolo di DDX5 nella biosintesi del virus. DDX5, una delle classi di proteine chiamate RNA elicasi che modificano la struttura dell’RNA, è coinvolto in tutti gli aspetti della biologia dell’RNA.
Nel nuovo studio, il team di Andrisani affronta la relazione tra DDX5 e Sorafenib, un trattamento consolidato contro il cancro al fegato la cui efficacia è di breve durata. In un’analisi delle cellule tumorali del fegato e delle cartelle cliniche dei pazienti trattati con Sorafenib, i pazienti con livelli più elevati di DDX5 sono vissuti più a lungo rispetto a quelli con livelli più bassi.
“Curiosamente”, spiegano i ricercatori, “il Sorafenib stesso ha ridotto i livelli di DDX5 nelle cellule di cancro al fegato e nei modelli animali di cancro al fegato e il sequenziamento dell’RNA indica che il farmaco attiva i geni indispensabili alla via Wnt/β-catenina, una serie di passaggi molecolari normalmente attivi durante lo sviluppo embrionale del fegato e associati al cancro al fegato se attivati in modo improprio”.
Successivamente, utilizzando cellule tumorali del fegato ingegnerizzate, il gruppo di ricerca ha dimostrato che l’aumento dei livelli di proteina DDX5 migliora l’efficacia di Sorafenib nel ridurre la crescita dei tumori al fegato. Le cellule tumorali del fegato sono state progettate per attivare la produzione della proteina DDX5 quando trattate con l’antibiotico Doxiciclina.
I tumori generati dalle cellule ingegnerizzate impiantate nei topi sono stati trattati con Sorafenib insieme alla Doxiciclina o senza Doxiciclina come controllo. I tumori trattati con Doxiciclina erano significativamente più piccoli in peso rispetto a quelli non stimolati a produrre alti livelli di DDX5. Durante un trattamento di due settimane dei topi con Sorafenib e Doxiciclina per produrre DDX5, il peso del tumore è stato ridotto di un valore medio del 50%, mentre la Doxiciclina da sola o il Sorafenib da solo non hanno avuto un effetto significativo sul peso del tumore.
In un lavoro precedente, il team di Andrisani aveva scoperto che DDX5 inibisce la replicazione dell’HBV e che i livelli di DDX5 diminuiscono con l’infezione cronica da HBV. Il suo lavoro mostra anche che DDX5 aiuta a reprimere la via Wnt/β-catenina.
Andrisani ha affermato che una potenziale terapia basata sulle nuove scoperte comporterebbe la fornitura di mRNA alle cellule del fegato, inducendole a produrre la proteina DDX5, proprio come l’mRNA che è stato utilizzato nel vaccino COVID-19 per indirizzare le cellule a produrre la proteina virale.
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“Siamo fiduciosi che questa scoperta ispirerà terapie che sfruttano questo meccanismo“, ha detto Andrisani. “Sarebbe un approccio pulito e preciso perché potremmo colpire le cellule tumorali all’interno del fegato e continuare il trattamento solo finché il paziente assume Sorafenib. Una volta terminato il trattamento, si interromperà anche il rilascio dell’mRNA DDX5“.
Immagine Credit Public Domain-
Fonte: Cell Death & Disease
