Cancro al fegato: nuove intuizioni dagli organoidi

Cancro al fegato-Immagine: una coltura di mini fegatini. Crediti: Benedetta Artegiani / Centro Princess Máxima di oncologia pediatrica-

Gli scienziati del Centro di oncologia pediatrica Princess Máxima e dell’Istituto Hubrecht nei Paesi Bassi hanno rivelato nuove intuizioni scientifiche sulle caratteristiche del carcinoma fibrolamellare (FLC), un raro tipo di cancro al fegato infantile.

Le loro scoperte, pubblicate oggi su Nature Communications, potrebbero aiutare a sviluppare nuove terapie farmacologiche in futuro. I mini organi e il sistema di “forbici molecolari” CRISPR-Cas9 hanno permesso ai ricercatori di comprendere meglio la biologia del tumore e le conseguenze biologiche dei diversi cambiamenti del DNA. Hanno anche scoperto la probabile cellula di origine di uno dei tipi di tumore FLC.

Il carcinoma fibrolamellare (FLC) è un tipo di cancro del fegato, che colpisce soprattutto adolescenti e giovani adulti. Colpisce una persona su 5 milioni all’anno e può certamente essere definito raro. Il tasso di sopravvivenza è ancora basso e per questo, sono altamente necessarie nuove forme di trattamento.

Nuovi modelli organoidi umani

La Dott.ssa Benedetta Artegiani, leader del gruppo di ricerca presso il Centro di oncologia pediatrica Princess Máxima e la Dott.ssa Delilah Hendriks, ricercatrice presso l’Istituto Hubrecht, hanno co-condotto un nuovo studio sul carcinoma fibrolamellare utilizzando tecnologie innovative. Ciò ha permesso ai ricercatori di comprendere meglio le diverse conseguenze biologiche delle diverse mutazioni riscontrate nelle FLC e di studiare la biologia dei tumori. Queste nuove informazioni sono necessarie per capire perché insorgono i tumori e per identificare possibili bersagli per trattamenti migliori per la malattia.

Artegiani afferma: “Nella nostra ricerca abbiamo utilizzato organoidi di fegato umano sano, mini-fegati cresciuti in laboratorio. Abbiamo sviluppato una serie di organoidi, tutti con diversi cambiamenti del DNA, mutazioni, che erano stati precedentemente collegati a FLC. Abbiamo cambiato il patrimonio genetico sfondo degli organoidi utilizzando la tecnica di modificazione del DNA CRISPR-Cas9, che funziona come una “forbice molecolare”. A causa della sua rarità non c’è molto tessuto tumorale disponibile per la ricerca. Grazie a questa tecnica siamo stati in grado di studiare questo tipo di tumore”.

Diverse mutazioni genetiche sono alla base di diversi gradi di aggressività

Artegiani e Hendriks hanno costruito i modelli organoidi del fegato modificando la protein chinasi A (PKA) utilizzando CRISPR-Cas9. PKA è una proteina di segnalazione complessa, in grado di attivare o disattivare altre proteine.Questo “interruttore proteico” è costituito da diverse unità, ciascuna codificata da un gene diverso. Cambiare la funzione delle diverse unità attraverso cambiamenti genetici sembra essere cruciale per l’insorgenza di FLC.

Gli organoidi contenevano il cosiddetto gene di fusione mutante DNAJB1-PRKACA. Questo cambiamento del DNA si trova molto spesso nei tumori FLC. Hendriks afferma: “Nel ricostruire questa mutazione negli organoidi, abbiamo visto che è effettivamente in grado di rispecchiare molteplici caratteristiche dei tumori che vediamo nei pazienti con FLC. Tuttavia, questa singola mutazione ha causato un effetto piuttosto lieve sul comportamento cellulare e molecolare complessivo delle cellule del fegato”.

La situazione è cambiata completamente quando i fricercatori hanno introdotto un’altra serie di modifiche del DNA, riscontrate anche nei pazienti con FLC. Artegiani afferma: “Questo secondo background non contiene solo una mutazione in uno dei geni PKA, PRKAR2A, ma anche in un gene aggiuntivo chiamato BAP1. In questo caso, gli organoidi presentavano caratteristiche tipiche di un cancro aggressivo. Ciò suggerisce che diverse FLC genetiche portano a diversi gradi di aggressività del tumore“.

Accanto a questo, l’effetto di trasformazione notevolmente potenziato causato dai cambiamenti del DNA di BAP1 e PRKAR2A consente alle cellule di adattarsi a diversi ambienti. Questo forse spiega la crescita incontrollata delle cellule durante la formazione del cancro FLC.

I ricercatori hanno concluso che sebbene le mutazioni nei geni PKA siano cruciali, potrebbero non essere sufficienti per lo sviluppo del cancro al fegato FLC. Hendriks afferma: “Questi risultati aprono la possibilità di cercare altri fattori che si verificano insieme alle mutazioni PKA nei tumori FLC. Questo potrebbe essere potenzialmente sfruttato per possibili terapie future per questa forma di cancro infantile”.

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Scoprire la cellula di origine del cancro al fegato fibrolamellare

Per poter sviluppare nuove terapie, è anche fondamentale comprendere la biologia del cancro stesso. Uno dei primi passi è capire da quale tipo di cellula ha origine il cancro al fegato: la cellula di origine. Comprendere l’importanza di specifici difetti genetici nell’inizio della FLC e della cellula originale potrebbe essere cruciale per capire come il tumore potrebbe comportarsi in seguito.

Tuttavia, durante lo studio, questo si è rivelato particolarmente difficile per il cancfro al fegato FLC. “La causa principale è che questo cancro presenta caratteristiche sia degli epatociti che delle cellule duttali, le due cellule più importanti del fegato. I nostri organoidi hanno dimostrato che la cooperazione di PRKAR2A e BAP1 ha trasformato un epatocita originariamente sano in una cellula duttale, con un aumento delle cellule staminali tumorali”, afferma Artegiani.

“Questa trasformazione di un tipo cellulare in un altro si chiama transdifferenziazione. Questo è un fenomeno particolarmente interessante che potrebbe verificarsi in vari tumori e rende particolarmente difficile l’identificazione della cellula di origine. Tuttavia, con l’uso dei nostri modelli, siamo stati in grado di scoprire gli epatociti come la probabile cellula di origine del cancro al fegato”.

Complessivamente, questo studio fa avanzare notevolmente la comprensione del cancro al fegato FLC e apre la strada a ulteriori ricerche su come trattare meglio questo raro tipo di cancro. Le intuizioni sui difetti genetici potrebbero potenzialmente portare a nuove terapie per i bambini con questa malattia. E comprendere l’importanza di difetti genetici specifici nell’avvio di FLC potrebbe anche aiutare in futuro a comprendere meglio l’eterogeneità del tumore e la risposta tra i pazienti.

Fonte: Nature