Cancro al fegato-Immagine: scienziati della UC San Diego hanno scoperto che la proteina ATF4 previene i danni al fegato e la sua progressione verso il cancro bloccando la ferroptosi, una forma di morte delle cellule del fegato dipendente dal ferro. Credito: UC San Diego Health Sciences-
Il cancro al fegato è la terza causa di morte per cancro e il sesto tipo di cancro più comune al mondo. I principali fattori di rischio includono fattori di stress ambientali e metabolici, come l’obesità, l’epatite virale e la steatoepatite (fegato grasso e infiammato).
Questi fattori di stress danneggiano il fegato uccidendo gli epatociti, il principale tipo di cellula del fegato. La morte cellulare innesca quindi una risposta infiammatoria che segnala al fegato di generare un nuovo lotto di epatociti. Ma questa spinta improvvisa verso la proliferazione cellulare aumenta anche il rischio di formazione di tumori.
In un nuovo studio, gli scienziati della University of California San Diego School of Medicine hanno studiato il ruolo dell’attivazione del fattore di trascrizione 4 (ATF4), un mediatore chiave della risposta allo stress del fegato. Nonostante fosse precedentemente associato al cancro del fegato avanzato, i ricercatori hanno scoperto che l’ATF4 proteggeva effettivamente il fegato dalla morte degli epatociti e dalla successiva formazione del tumore. I risultati inaspettati potrebbero ora ispirare nuove strategie cliniche per prevenire le malattie del fegato e il cancro.
Lo studio, pubblicato il 28 marzo 2023 sul Journal of Hepatology, è stato condotto dagli autori senior Michael Karin, Ph.D., Distinguished Professor of Pharmacology and Pathology presso la UC San Diego School of Medicine e Benjamin C. Yaden, Ph.D., vicePresidente associato di Diabetes Novel Therapies and External Innovation presso Eli Lilly.
I livelli di ATF4 sono generalmente bassi nelle cellule sane, ma sono elevati quando la cellula subisce stress. Per studiarne il ruolo nella progressione del cancro al fegato, i ricercatori hanno sviluppato un modello murino con epatociti carenti di ATF4. I topi sono stati quindi esposti a vari fattori di stress per favorire il danno epatico e la formazione di tumori.
Vedi anche:Cancro al fegato: nuovo approccio al trattamento
I ricercatori sono rimasti sorpresi nello scoprire che i topi carenti di ATF4 hanno mostrato più morte cellulare degli epatociti, infiammazione, proliferazione cellulare compensatoria e sviluppo accelerato del cancro al fegato. Ciò ha suggerito che l’ATF4 proteggesse in qualche modo dal cancro al fegato.
Ulteriori esperimenti condotti dal collega postdottorato Feng He, Ph.D., hanno confermato che l’ATF4 ha promosso l’espressione di SLC7A11, una proteina che aiuta a mantenere l’omeostasi degli epatociti. SLC7A11 ha quindi contribuito a sopprimere un tipo specifico di morte cellulare, chiamata ferroptosi. Riducendo la quantità di ferroptosi, l’asse ATF4-SLC7A11 ha protetto gli epatociti e ha rallentato la progressione dal danno epatico al cancro al fegato.
“Il nostro studio suggerisce che la ferroptosi può essere la forma più rilevante di morte degli epatociti che porta a infiammazione, proliferazione compensatoria e cancro nel fegato“, ha affermato Karin. I ricercatori ritengono che gli inibitori della ferroptosi o gli attivatori dell’ATF4 possano essere clinicamente utili nella prevenzione della steatoepatite e della sua progressione verso il cancro.
Fonte:Journal of Hepatology
