Cancro al fegato-Immagine Credit Public Domain.
I ricercatori della UC San Diego hanno scoperto che le diete ricche di grassi e zuccheri causano danni al DNA, portando al cancro al fegato nei pazienti con steatosi epatica. Le loro scoperte rivelano potenziali strategie di trattamento e sottolineano il grave impatto di una dieta povera sulla salute cellulare e sul rischio di cancro.
Le cellule del fegato tentano di spegnersi come meccanismo di difesa contro il cancro, ma questa strategia non è particolarmente efficace.
I ricercatori della Facoltà di Medicina dell’Università della California di San Diego hanno fornito nuove informazioni sullo sviluppo del cancro al fegato, una malattia che si colloca al sesto posto tra i tumori più comunemente diagnosticati e alla quarta causa di morte per cancro a livello mondiale.
Il loro studio, pubblicato su Nature, evidenzia una relazione complessa tra metabolismo cellulare e danni al DNA che alimenta la progressione della malattia del fegato grasso nel cancro al fegato. Queste scoperte aprono nuove strade per prevenire e curare il cancro al fegato, approfondendo al contempo la nostra comprensione di come si sviluppa il cancro e dell’impatto della dieta sul DNA.
Negli ultimi 20 anni, i casi di carcinoma epatocellulare (HCC), il tipo più diffuso di cancro al fegato, sono aumentati del 25-30%. Un fattore significativo di questo aumento è la crescente prevalenza della malattia del fegato grasso, che ora colpisce il 25% degli adulti negli Stati Uniti. Circa il 20% degli individui con malattia del fegato grasso sviluppa una forma più grave chiamata steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), che aumenta significativamente il rischio di HCC. Nonostante ciò, i meccanismi che guidano la progressione da MASH a cancro al fegato rimangono poco compresi.
“Passare dalla malattia del fegato grasso alla MASH al cancro al fegato è uno scenario molto comune e le conseguenze possono essere mortali“, ha affermato Michael Karin, Ph.D., Professore emerito presso il Dipartimento di farmacologia della UC San Diego School of Medicine. “Quando si soffre di MASH, si finisce per distruggere il fegato e quindi si ha bisogno di un nuovo fegato, oppure si progredisce verso un cancro al fegato spesso fatale, ma non capiamo ancora cosa sta accadendo a livello subcellulare durante questo processo“.
Danni al DNA e senescenza cellulare nello sviluppo del cancro al fegato
I ricercatori hanno utilizzato una combinazione di modelli di topi, campioni di tessuti umani e banche dati per dimostrare che le diete che inducono MASH, ricche di grassi e zuccheri, causano danni al DNA nelle cellule epatiche, inducendole in senescenza, uno stato in cui le cellule sono ancora vive e metabolicamente attive, ma non possono più dividersi.
La senescenza è una risposta normale a una varietà di fattori di stress cellulare. In un mondo perfetto, la senescenza dà al corpo il tempo di riparare i danni o eliminare le cellule danneggiate prima che sia loro consentito di proliferare più ampiamente e diventare cancerose.
Tuttavia, come hanno scoperto i ricercatori, questo non è ciò che accade nelle cellule del fegato, note anche come epatociti. Negli epatociti, alcune cellule danneggiate sopravvivono a questo processo.
Queste cellule sono, secondo Karin, “come bombe a orologeria che potrebbero ricominciare a proliferare in qualsiasi momento e alla fine diventare cancerose”.
“Analisi genomiche complete del DNA tumorale indicano che hanno origine da cellule epatiche danneggiate da MASH, sottolineando un collegamento diretto tra danni al DNA indotti dalla dieta e lo sviluppo del cancro“, ha aggiunto il coautore dello studio Ludmil Alexandrov, Ph.D., Professore associato di medicina cellulare e molecolare e bioingegneria presso l’UC San Diego e membro dell’UC San Diego Moores Cancer Center.
Potenziali approcci terapeutici e approfondimenti sull’invecchiamento
I risultati suggeriscono che lo sviluppo di nuovi farmaci per prevenire o invertire i danni al DNA potrebbe rappresentare un promettente approccio terapeutico per prevenire il cancro al fegato, in particolare nelle persone affette da MASH.
“Ci sono alcune possibilità su come questo potrebbe essere sfruttato in un trattamento futuro, ma ci vorrà più tempo e ricerca per esplorare queste idee“, ha detto Karin. “Un’ipotesi è che una dieta ricca di grassi potrebbe portare a uno squilibrio nelle materie prime che le nostre cellule usano per costruire e riparare il DNA, e che potremmo usare farmaci o sostanze nutritive per correggere questi squilibri. Un’altra idea è sviluppare nuovi antiossidanti, molto più efficienti e specifici di quelli che abbiamo ora, e il loro utilizzo potrebbe aiutare a bloccare o invertire lo stress cellulare che causa danni al DNA in primo luogo“.
Oltre ad aprire nuove strade al trattamento del cancro al fegato, lo studio offre anche nuove informazioni sulla relazione tra invecchiamento e cancro.
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“Sappiamo che l’invecchiamento aumenta il rischio di quasi tutti i tumori e che l’invecchiamento è associato alla senescenza cellulare, ma questo introduce un paradosso poiché la senescenza dovrebbe proteggere dal cancro”, ha affermato Karin. “Questo studio aiuta a rivelare la biologia molecolare sottostante che consente alle cellule di rientrare nel ciclo cellulare dopo aver subito la senescenza e crediamo che meccanismi simili potrebbero agire in un’ampia gamma di tumori”.
I risultati aiutano anche a quantificare direttamente gli effetti dannosi di una cattiva alimentazione sul metabolismo cellulare che, secondo Karin, potrebbero essere utilizzati per orientare i messaggi di sanità pubblica relativi alla malattia del fegato grasso.
Spiegano gli autori:
“Il carcinoma epatocellulare (HCC) ha origine da epatociti differenziati sottoposti a proliferazione compensatoria in fegati danneggiati da virus o steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH). Mentre aumenta il rischio di HCC, MASH innesca la senescenza degli epatociti p53-dipendente, che abbiamo scoperto essere parallela alle rotture del DNA indotte da ipernutrizione. In precedenza non era chiaro come questa risposta soppressiva del tumore venga aggirata per autorizzare la mutagenesi oncogenica e consentire l’evoluzione dell’HCC. Qui abbiamo identificato l’enzima gluconeogenico fruttosio-1,6-bisfosfatasi 1 (FBP1) come un bersaglio p53 che è elevato negli epatociti MASH senescenti ma soppresso attraverso ipermetilazione del promotore e degradazione proteasomale nella maggior parte degli HCC umani. FBP1 diminuisce inizialmente negli epatociti associati a malattie premaligne e nelle cellule progenitrici dell’HCC sotto stress metabolico, parallelamente all’attivazione protumorigenica di AKT e NRF2. Accelerando la degradazione di FBP1 e p53, AKT e NRF2 migliorano la proliferazione e l’attività metabolica dei progenitori dell’HCC precedentemente senescenti. Il passaggio metabolico NRF2–FBP1–AKT–p53 che inverte la senescenza e supporta la proliferazione, operativo nei topi e negli esseri umani, migliora anche l’accumulo di mutazioni somatiche indotte da danni al DNA necessarie per la progressione da MASH a HCC”.
“Una dieta povera e da fast food può essere pericolosa quanto il fumo di sigaretta a lungo termine“, ha detto Karin. “Le persone devono capire che le cattive diete fanno molto di più che alterare semplicemente l’aspetto estetico di una persona. Possono cambiare radicalmente il funzionamento delle nostre cellule, fino al loro DNA“.
Fonte: Nature
