Cancro al colon-Immagine multiplex di immunofluorescenza del cancro del colon-retto umano ricco di acido ialuronico. Le cellule tumorali altamente aggressive (turchese e magenta) sono negative per entrambe le aPKC (gialle). La deposizione di acido ialuronico nello stroma è etichettata in verde e i nuclei in blu. Crediti: laboratori Moscat e Diaz-Meco.
Una terapia sperimentale ha mostrato risultati promettenti nei modelli preclinici come trattamento per un tipo di cancro al colon a diffusione aggressiva, secondo un nuovo studio condotto dai ricercatori di Weill Cornell Medicine.
Il cancro del colon-retto mesenchimale (mCRC) rappresenta circa un terzo di tutti i tumori del colon-retto. Le terapie immunitarie mirate non sono efficaci contro questa forma di cancro perché l’ambiente all’interno del tumore tiene a bada le cellule immunitarie che ucciderebbero le cellule tumorali. Ma un team guidato dalla Dott.ssa Maria Diaz-Meco e dal Dott. Jorge Moscat, che sono entrambi dell’Homer T. Hirst III, Professori di Oncologia in Patologia alla Weill Cornell Medicine, ha dimostrato che l’accumulo di una molecola chiamata acido ialuronico è un passo fondamentale nella formazione di tumori mCRC. Hanno anche dimostrato che una terapia sperimentale mirata all’acido ialuronico riduce i tumori simili a mCRC nei topi.
Lo studio è stato pubblicato il 15 dicembre su Cancer Cell.
“Abbiamo svelato uno dei meccanismi critici che guidano questo tipo aggressivo di cancro del colon-retto e stiamo proponendo una potenziale terapia per i pazienti che attualmente hanno poche opzioni”, ha affermato il Dott. Moscat, vicePresidente per la patobiologia cellulare e del cancro presso il Dipartimento di Patologia e Medicina di Laboratorio e membro del Sandra and Edward Meyer Cancer Center presso Weill Cornell Medicine.
“La nostra scoperta ha anche importanti implicazioni per prevenire questo tipo di cancro del colon-retto”, ha affermato il Dottor Diaz-Meco, che è anche membro del Meyer Cancer Center.
Uno studio precedente del team ha dimostrato che i pazienti con livelli ridotti di due enzimi chiamati PKCz e PKCi hanno maggiori probabilità di sviluppare tumori mCRC e avere prognosi peggiori. Quando i geni che codificano per questi enzimi vengono disattivati nei topi, gli animali sviluppano tumori simili a mCRC.
“Quei due enzimi sono i guardiani”, ha detto il Dottor Moscat. “Quando vengono persi, si mette immediatamente in moto la formazione del tumore“.
Utilizzando il modello animale e l’analisi unicellulare dei loro tumori, il team, tra cui il co-primo autore Dr. Anxo Martinez-Ordoñez, associato post-dottorato in patologia e medicina di laboratorio e il Dr. Angeles Duran, assistente Professore di ricerca in patologia e medicina di laboratorio, hanno dimostrato che uno dei primi passi del processo è l’accumulo di acido ialuronico, che inizia prima che si formino i tumori. “Lo ialuronano attira le cellule del tessuto connettivo chiamate fibroblasti. Queste cellule incoraggiano lo sviluppo del tipo più aggressivo di cellule tumorali e interrompono la capacità del sistema immunitario di uccidere le cellule tumorali”, ha affermato il Dottor Moscat.
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Ma nei topi, trattare tumori simili a mCRC con una terapia sperimentale chiamata ialuronidasi, che scompone lo ialuronano, ha ridotto i tumori e ha permesso alle cellule immunitarie di attaccare le cellule tumorali. La combinazione delle immunoterapie mirate anti-PD-L1 e anti-CTLA-4 con la ialuronidasi ha virtualmente sradicato i tumori mCRC che si erano diffusi al fegato negli animali. Il Dr. Diaz-Meco ha spiegato che questo è particolarmente interessante perché le metastasi epatiche sono comuni nei pazienti con mCRC e sono difficili da trattare.
“La ialuronidasi rende i tumori suscettibili all’immunoterapia”, ha detto il Dottor Diaz-Meco.
Il team ha anche identificato biomarcatori che potrebbero aiutare a identificare quali pazienti con mCRC trarrebbero beneficio dalla terapia con ialuronidasi. Attualmente i ricdercatori stanno lavorando con partner clinici per avviare una sperimentazione clinica.
Il Dottor Diaz-Meco ha affermato che il team prevede una risposta migliore nei pazienti con mCRC, perché a differenza del cancro al pancreas, questi tumori hanno cellule immunitarie che, sebbene escluse dal nucleo del tumore, sono presenti nella sua periferia e pronte per essere attivate. Inoltre, la dose che i ricercatori intendono testare nei pazienti con mCRC è equivalente alla quantità utilizzata negli studi preclinici. Il Dottor Moscat ha spiegato che gli studi preclinici sul cancro al pancreas hanno utilizzato dosi molto più elevate del farmaco, che non erano fattibili per la sperimentazione umana.
Il team sta anche cercando modi per prevenire il verificarsi o la diffusione di mCRC. I ricercatori sperano di sapere come vengono persi gli enzimi guardiani prima dell’insorgenza del cancro e se possono trovare trattamenti che bloccano la produzione di acido ialuronico per prevenire il cancro o la sua diffusione. Tali trattamenti possono essere particolarmente utili per i pazienti ad alto rischio di cancro del colon-retto, come quelli con colite ulcerosa o malattia infiammatoria intestinale.
“Se riesci a bloccare il processo rimuovendo l’acido ialuronico, puoi prevenire la formazione del tumore o la sua diffusione al fegato, rendendolo più facile da trattare“, ha detto il Dottor Moscat.
Fongte:Cancer Cell
