Cancro al colon-Immagine Credit Public Domain.
Di Max Delbrück del Center for Molecular Medicine.
I ricercatori del laboratorio di Michael Sigal presso il Max Delbrück Center e la Charité—Universitätsmedizin Berlin hanno chiarito il ruolo del gene p53 nella colite ulcerosa. Lo studio, pubblicato su Science Advances, suggerisce un potenziale nuovo bersaglio farmacologico per fermare la progressione del cancro del colon retto.
Un team di ricercatori guidato da Kimberly Hartl, studentessa laureata presso il Berlin Institute for Medical Systems Biology del Max Delbrück Center (MDC-BIMSB) e la Charité—Universitätsmedizin, ha fatto nuova luce sul ruolo del gene oncosoppressore p53 nella patogenesi della colite ulcerosa (CU), una malattia infiammatoria intestinale che colpisce circa cinque milioni di persone in tutto il mondo e che è collegata a un aumentato rischio di cancro al colon.
La ricerca indica un nuovo modo per fermare la progressione della malattia.
“Nei pazienti affetti da colite ulcerosa ad alto rischio di sviluppare un cancro, potremmo potenzialmente colpire le cellule aberranti ed eliminarle precocemente, prima che si manifesti il cancro“, afferma il Professor Michael Sigal, responsabile del laboratorio di carcinogenesi rigenerativa della barriera gastrointestinale presso l’MDC-BIMSB, responsabile della gastroenterologia luminale presso la Charité e autore principale dell’articolo.
Un ruolo chiave per p53
La colite ulcerosa colpisce l’intestino crasso, in particolare aree chiamate “cripte”, ghiandole tubulari all’interno del tessuto epiteliale che riveste l’intestino. Le cripte contengono cellule staminali e altri tipi di cellule che mantengono la salute e la normale funzione del colon, come l’assorbimento di nutrienti o la secrezione di muco.
Quando il colon è danneggiato, le cellule epiteliali della cripta entrano in una “modalità di riparazione“. Iniziano a proliferare rapidamente per riparare la lesione. Tuttavia, nei pazienti con colite ulcerosa e tumori del colon correlati alla colite ulcerosa, queste cellule rimangono bloccate in modalità di riparazione, che gli scienziati chiamano “stato cellulare rigenerativo”. Di conseguenza, ci sono troppo poche cellule mature e il colon fa fatica a funzionare normalmente, il che innesca ancora più proliferazione di cellule staminali in un ciclo di feedback tossico.
Nello studio attuale, Hartl ha scoperto che questo meccanismo di riparazione difettoso è collegato a un gene p53 non funzionale, che svolge un ruolo chiave nella regolazione del ciclo cellulare e nella riparazione del DNA.
“Se non c’è p53 funzionale, le cellule rimangono in uno stato proliferativo“, spiega Sigal.
“I test esistenti per individuare lesioni precancerose nei pazienti con colite ulcerosa, come le colonscopie, possono identificare lesioni visibili che a volte non sono facili da rimuovere“, afferma Sigal. “Questo studio potrebbe essere un primo passo nello sviluppo di strumenti molecolari per un test diagnostico meno invasivo che consentirebbe ai medici di identificare le cellule aberranti molto prima, persino prima che si verifichino alterazioni visibili”, aggiunge.
La rigenerazione impazzita
Per studiare il processo di riparazione, i ricercatori hanno sviluppato un modello organoide tridimensionale del colon ricavato da cellule staminali di topo.
Insieme agli specialisti in sequenziamento di DNA e RNA, nonché in proteomica e tecnologia metabolomica del Max Delbrück Center, i ricercatori hanno scoperto che le cellule negli organoidi privi di p53 sono bloccate nello stato rigenerativo. Pertanto, le cellule metabolizzano il glucosio più rapidamente tramite il processo di glicolisi. Al contrario, quando p53 è attivo, diminuisce il metabolismo del glucosio e segnala alle cellule di rientrare in uno stato sano.
Gli scienziati hanno poi trattato gli organoidi con composti che interferiscono con la glicolisi per testare se possono colpire queste cellule altamente proliferative. Hanno scoperto che le cellule prive del gene p53 erano più vulnerabili a questo trattamento rispetto alle cellule normali.
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“Con gli organoidi possiamo identificare agenti molto specifici che possono colpire percorsi metabolici e indirizzarci verso potenziali nuove terapie per colpire selettivamente le cellule mutate”, aggiunge Hartl.
Il passo successivo è trasferire queste scoperte all’ambiente umano. I ricercatori stanno anche studiando il processo di riparazione in modo più dettagliato con l’obiettivo di sviluppare metodi più semplici per identificare le cellule con geni p53 difettosi nel tessuto del colon.
“Una volta che avremo un metodo semplice per identificare queste singole cellule nei tessuti del colon, potremo effettuare studi clinici per ucciderle selettivamente e poi analizzare se ciò sia associato a un minor rischio di sviluppare il cancro”, afferma Sigal.
Fonte:Science Advances
