Cancro ai testicoli-Immagine:coltura di cellule tumorali testicolari sotto cisplatino al giorno 28: mentre le cellule a sinistra sono quasi tutte morte, anche le singole cellule nella coltura di destra trattate con le forbici genetiche crescono sotto cisplatino e alla fine riempiono quasi l’intera capsula di Petri. Attestazione: Kai Funke-
I ricercatori dell’Ospedale Universitario di Bonn (UKB) sono stati ora in grado di chiarire un meccanismo alla base della resistenza al cisplatino nel cancro ai testicoli. Usando le forbici del gene CRISPR, hanno identificato il gene NAE1 come suo driver. L’inibizione di questo mediatore della resistenza mediante l’aggiunta dell’inibitore NAE1 MLN4924 non solo ripristina l’effetto del cisplatino, ma ha anche un ulteriore effetto letale sulle cellule tumorali.
I risultati dello studio sono stati ora pubblicati sul British Journal of Cancer.
Il cancro ai testicoli, noto anche come tumore a cellule germinali testicolari (TGCT), è il tipo più comune di cancro nei giovani uomini. Se trattate con cisplatino, le cellule tumorali smettono di crescere e muoiono. Questo perché il farmaco citostatico provoca danni al DNA, portatore di informazioni genetiche, interrompendo così il ciclo cellulare.
“Il segnale di allarme viene inviato: ‘Attenzione, riparare, non dividere ulteriormente’. Per fare ciò, la cellula ha bisogno, tra l’altro, dei cosiddetti geni oncosoppressori che frenano proprio questo tipo di danno e non rilasciano la crescita cellulare fino a quando non è stata riparata”, afferma il Prof. Hubert Schorle dell’Istituto di patologia all’UKB. Le possibilità di cura con questo tipo di chemioterapia sono eccezionalmente alte per il cancro ai testicoli. Tuttavia, in alcuni pazienti il tumore sviluppa resistenza al cisplatino, che è associata a un tasso di sopravvivenza ridotto.
Il gene iperattivo NAE1 alza il freno della divisione cellulare
Per andare a fondo delle cause della resistenza al cisplatino nel cancro ai testicoli, il team di ricerca di Bonn ha utilizzato le forbici genetiche CRISPR. Le hanno usate per attivare ogni gene una volta, nelle cellule del cancro ai testicoli. Hanno quindi trattato la coltura cellulare geneticamente modificata con Cisplatino e individuato quelle cellule che erano sopravvissute e in cui, di conseguenza, il farmaco citostatico non era più efficace.
“Analizzando il DNA di queste cellule, abbiamo scoperto dove erano attive le forbici genetiche e siamo stati in grado di identificare i geni responsabili della resistenza al cisplatino. Oltre ai geni già noti per la resistenza al cisplatino, con nostra sorpresa abbiamo trovato il gene NAE1, il regolatore della cascata della neddylazione“, afferma il primo autore Kai Funke, Ph.D, allievo del Prof. Schorle.
Una cellula deve essere in grado di controllare con precisione il tipo e la quantità di diverse proteine. Oltre alla regolazione della produzione di proteine, è importante anche il controllo della degradazione mirata delle proteine. Qui, la cascata di neddylazione (la neddilazione è una modifica post-traduzionale delle proteine da parte di un polipeptide chiamato NEDD8 che segue un meccanismo simile a quello dell’ubiquitinazione), segna le proteine destinate alla degradazione.
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“Sembra che le proteine soppressori tumorali, che agiscono come freni sulla crescita cellulare in presenza di danni al DNA, siano un obiettivo importante della neddylazione. Di conseguenza, vengono degradate in misura maggiore e il loro effetto frenante viene revocato quando la cascata della neddylazione è iperattiva a causa del gene sovraregolato NAE1″, spiega il Prof. Schorle, che è anche membro dell’Area di ricerca transdisciplinare (TRA) “Vita e salute” dell’Università di Bonn.
Il blocco della neddylazione aumenta la sensibilità al cisplatino dei tumori delle cellule germinali testicolari
A sua volta, l’inibizione della cascata della neddylazione porta ad un accumulo di proteine soppressori e, di conseguenza, ad un arresto della divisione cellulare. Con l’aggiunta dell’inibitore NAE1 MLN4924, i ricercatori di Bonn hanno quindi osservato una ri-sensibilizzazione al farmaco citostatico nelle cellule tumorali testicolari resistenti al cisplatino. Il fatto che le cellule del tessuto connettivo non siano state colpite dal trattamento fa sperare che potrebbero esserci solo deboli effetti collaterali quando applicato.
Pertanto, i ricercatori di Bonn evidenziano l’effetto additivo dell’inibizione di NAE1 da parte di MLN4924 in combinazione con cisplatino come nuova opzione terapeutica per il cancro ai testicoli. “Descriviamo qui per la prima volta la neddylazione come bersaglio terapeutico nei tumori delle cellule germinali testicolari. L’inibizione della neddylazione è già stata studiata in altri tipi di tumore negli studi clinici. Nel cancro del pancreas MLN4924 ha anche dimostrato di avere un effetto additivo con il cisplatino“, afferma il Prof. Schorle.
