Cancro ai polmoni-Immagine Credit dominio pubblico Unsplash/CC0-
In un recente studio condotto da Ravi Salgia, MD, Ph.D., titolare della cattedra Arthur & Rosalie Kaplan in Oncologia medica, un team di ricercatori di City of Hope, una delle più grandi Organizzazioni di ricerca e trattamento del cancro negli Stati Uniti e altre istituzioni, hanno scoperto che i meccanismi non genetici sono importanti nei pazienti affetti da cancro ai polmoni che sviluppano una resistenza a una terapia antitumorale.
I loro risultati sono stati pubblicati nel numero del 13 ottobre della rivista Science Advances.
Lo studio ha esplorato la resistenza al farmaco antitumorale Sotorasib nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Sotorasib inibisce una mutazione specifica di una proteina, KRAS G12C, che provoca una crescita cellulare incontrollata.
I risultati dello studio suggeriscono che, inizialmente, la maggior parte delle cellule tumorali sono sensibili a Sotorasib. Ma alcune cellule possono diventare tolleranti al trattamento terapeutico senza ricorrere a mutazioni o alterazioni genetiche manipolando la rete di interazione KRAS-Sotorasib. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che se il trattamento con Sotorasib viene sospeso, le cellule tumorali tornano a diventare nuovamente sensibili, il che implica che il fenomeno è reversibile e quindi è guidato da meccanismi non genetici.
Tuttavia, se il trattamento persiste per un lungo periodo, possono verificarsi mutazioni genetiche che portano a una resistenza permanente ai farmaci.
Inoltre, Salgia et al. ha scoperto che la resistenza ai farmaci nelle cellule NSCLC che presentano già mutazioni genetiche che consentono loro di resistere agli effetti del farmaco può essere affrontata se Sotorasib viene utilizzato in combinazione con una terapia antitumorale chiamata Carfilzomib che è attualmente approvata dalla Food and Drug Administration per altri tipi dei tumori. Il Carfilzomib agisce in sinergia con Sotorasib e coinvolge anche in questo caso un meccanismo non genetico.
Spiegano gli autori:
“La resistenza intrinseca o acquisita a Sotorasib rappresenta una sfida sostanziale per il trattamento del cancro NSCLC. Qui, dimostriamo che la resistenza acquisita a Sotorasib nelle cellule isogeniche è correlata con una maggiore espressione dell’integrina β4 (ITGB4), un componente del complesso di adesione focale. Il silenziamento di ITGB4 nelle cellule tolleranti ha migliorato la sensibilità a Sotorasib, mentre la sovraespressione di ITGB4 ha migliorato la tolleranza a Sotorasib supportando la segnalazione di bypass AKT-mTOR. Il trattamento cronico con Sotorasib ha indotto l’espressione di WNT e attivato la via di segnalazione WNT/β-catenina. Pertanto, il silenziamento sia di ITGB4 che della β-catenina ha migliorato significativamente la sensibilità a Sotorasib nelle cellule tolleranti, acquisite e intrinsecamente resistenti. Inoltre, l’inibitore del proteasoma carfilzomib (CFZ) ha mostrato un sinergismo con sotorasib down-regolando l’espressione di ITGB4 e β-catenina. Inoltre, Adagrasib fenocopia l’effetto combinato di Sotorasib e CFZ sopprimendo l’attività del KRAS e inibendo la progressione del ciclo cellulare nelle cellule intrinsecamente resistenti. Nel complesso, i nostri risultati svelano meccanismi non genetici precedentemente non riconosciuti alla base della resistenza a Sotorasib e propongono una strategia terapeutica promettente per superare la resistenza”.
KRAS è mutato in molti tipi di cancro, compreso in circa il 30% dei pazienti con NSCLC. Gli inibitori di piccole molecole che colpiscono specificamente la proteina KRAS mutata (G12C) come Sotorasib sono approvati oltre i contesti di prima linea e spesso sono inizialmente efficaci. Tuttavia, la risposta alla fine diminuisce, segnalando che i tumori hanno sviluppato resistenza ai farmaci. Questa resistenza può essere innata, nel senso che “esistono mutazioni che scongiurano gli effetti tossici del trattamento prima dell’esposizione al farmaco, oppure può essere acquisita, nel senso che la mutazione è indotta dalla terapia”. In entrambi i casi, si è creduto a lungo che il meccanismo sottostante alla mutazione fosse di natura genetica. Tuttavia, è ormai sempre più riconosciuto, in parte grazie al lavoro di Salgia e del suo team, che i meccanismi genetici potrebbero non essere gli unici fattori che determinano la resistenza terapeutica.
I risultati di questo studio non solo evidenziano un nesso tra meccanismi genetici e non genetici in gioco nella resistenza al trattamento del cancro, ma forniscono anche una potenziale opportunità terapeutica per affrontare la resistenza nei pazienti con NSCLC. Ancora più importante, i risultati sono unici perché l’idea che la flessibilità della molecola KRAS possa influire sulla risposta al trattamento non era stata apprezzata in precedenza. Ad esempio, la resistenza all’inibitore del KRAS G12C sotorasib non si traduce necessariamente nella resistenza a un diverso inibitore del KRAS chiamato Adagrasib. Questa scoperta suggerisce che i cambiamenti indotti da Sotorasib potrebbero non impedire l’interazione di KRAS con trattamenti alternativi. Infine, i risultati di Salgia et al. evidenziare potenziali strategie terapeutiche alternative, come la combinazione di carfilzomib e sotorasib, per la gestione dei tumori NSCLC KRAS G12C difficili e refrattari. Ciò significa che capire che tipo di resistenza ha un paziente è la chiave per personalizzare il suo trattamento per il cancro ai polmoni.
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Sulla base di questi entusiasmanti risultati preclinici, il gruppo di ricerca sta lavorando per avviare una sperimentazione clinica presso City of Hope.
Fonte:Science Advances
