Cancro ai polmoni: individuate le origini nei non fumatori

(Cancro ai polmoni-Immagine Credit Public Domain).

Un’analisi genomica del cancro ai polmoni in persone senza precedenti di fumo ha scoperto che la maggior parte di questi tumori deriva dall’accumulo di mutazioni causate da processi naturali nel corpo. Questo studio è stato condotto da un team internazionale guidato da ricercatori del National Cancer Institute (NCI), parte del National Institutes of Health (NIH) e descrive per la prima volta tre sottotipi molecolari di cancro ai polmoni in persone che non hanno mai fumato.

Queste intuizioni aiuteranno a svelare il mistero di come il cancro del polmone insorge in persone che non hanno una storia di fumo e possono guidare lo sviluppo di trattamenti clinici più precisi. I risultati sono stati pubblicati il ​​6 settembre 2021 su Nature Genetics.

“Quello che stiamo vedendo è che ci sono diversi sottotipi di cancro ai polmoni nei non fumatori che hanno caratteristiche molecolari e processi evolutivi distinti“, ha detto l’epidemiologo Maria Teresa Landi, MD, Ph.D., della divisione del NCI of Cancer Epidemiology and Genetics e che ha guidato lo studio che è stato condotto in collaborazione con i ricercatori del National Institute of Environmental Health Sciences, un’altra parte del NIH e altre istituzioni. “In futuro potremmo essere in grado di avere trattamenti diversi basati su questi sottotipi”.

Il cancro del polmone è la principale causa di decessi correlati al cancro in tutto il mondo. Ogni anno, a più di 2 milioni di persone nel mondo viene diagnosticata la malattia. La maggior parte delle persone che sviluppano il cancro ai polmoni ha una storia di fumo di tabacco, ma dal 10% al 20% delle persone che sviluppano il cancro ai polmoni non hanno mai fumato. Il cancro del polmone nei non fumatori si verifica più frequentemente nelle donne e in età più precoce rispetto al cancro del polmone nei fumatori.

I fattori di rischio ambientale, come l’esposizione al fumo passivo di tabacco, il radon, l’inquinamento atmosferico e l’amianto o l’aver avuto precedenti malattie polmonari, possono spiegare alcuni tumori polmonari tra i non fumatori, ma gli scienziati ancora non sanno cosa causa la maggior parte di questi tumori.

In questo ampio studio epidemiologico, i ricercatori hanno utilizzato il sequenziamento dell’intero genoma per caratterizzare i cambiamenti genomici nel tessuto tumorale e hanno confrontato il tessuto normale di 232 non fumatori, prevalentemente di discendenza europea, a cui era stato diagnosticato un carcinoma polmonare non a piccole cellule. I tumori includevano 189 adenocarcinomi (il tipo più comune di cancro ai polmoni), 36 carcinoidi e altri sette tumori di vario tipo. I pazienti non erano ancora stati sottoposti a trattamento per il loro cancro.

I ricercatori hanno setacciato i genomi del tumore per le firme mutazionali che sono modelli di mutazioni associati a specifici processi mutazionali, come il danno da attività naturali nel corpo (ad esempio, riparazione difettosa del DNA o stress ossidativo) o dall’esposizione ad agenti cancerogeni. Le firme mutazionali agiscono come l’archivio delle attività di un tumore che hanno portato all’accumulo di mutazioni, fornendo indizi su ciò che ha causato lo sviluppo del cancro. Esiste ora un catalogo di firme mutazionali note, sebbene alcune firme non abbiano una causa nota. In questo studio, i ricercatori hanno scoperto che la maggior parte dei genomi tumorali dei non fumatori portava firme mutazionali associate a danni da processi endogeni, cioè processi naturali che avvengono all’interno del corpo.

Come previsto, poiché lo studio era limitato ai non fumatori, i ricercatori non hanno trovato alcuna firma mutazionale precedentemente associata all’esposizione diretta al fumo di tabacco. Né hanno trovato quelle firme tra i 62 pazienti che erano stati esposti al fumo passivo di tabacco. Tuttavia, il Dr. Landi ha avvertito che la dimensione del campione era piccola e il livello di esposizione molto variabile.

“Abbiamo bisogno di un campione più ampio con informazioni dettagliate sull’esposizione per studiare davvero l’impatto del fumo di tabacco passivo sullo sviluppo del cancro ai polmoni nei non fumatori“, ha affermato il Dr. Landi.

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Le analisi genomiche hanno anche rivelato tre nuovi sottotipi di cancro ai polmoni nei non fumatori, a cui i ricercatori hanno assegnato nomi in base al livello di “rumore” (ovvero il numero di cambiamenti genomici) nei tumori. Il sottotipo predominante “piano” aveva il minor numero di mutazioni; sembrava essere associato all’attivazione di cellule progenitrici, che sono coinvolte nella creazione di nuove cellule. Questo sottotipo di tumore cresce molto lentamente, nel corso di molti anni, ed è difficile da trattare perché può avere molte mutazioni driver differenti. Il sottotipo “mezzo-forte” presentava specifici cambiamenti cromosomici e mutazioni nel gene del recettore del fattore di crescita EGFR, che è comunemente alterato nel cancro del polmone e mostra una crescita tumorale più rapida. Il sottotipo “forte” ha mostrato il raddoppio dell’intero genoma, un cambiamento genomico che si osserva spesso nei tumori polmonari dei fumatori. Anche questo sottotipo di tumore cresce rapidamente.

“Stiamo iniziando a distinguere i sottotipi che potrebbero potenzialmente avere approcci diversi per la prevenzione e il trattamento”, ha affermato il Dott. Landi. “Ad esempio, il sottotipo piano a crescita lenta potrebbe offrire ai medici una finestra di opportunità per rilevare questi tumori precocemente, quando sono meno difficili da trattare. Al contrario, i sottotipi mezzo-forte e forte hanno solo poche importanti mutazioni del driver, il che suggerisce che questi tumori potrebbero essere identificati da una singola biopsia e potrebbero beneficiare di trattamenti mirati”.

Una direzione futura di questa ricerca sarà quella di studiare persone di diverse origini etniche e posizioni geografiche e la cui storia di esposizione ai fattori di rischio del cancro del polmone è ben descritta. “Siamo all’inizio della comprensione di come si evolvono questi tumori”, ha detto il Dott. Landi. “Questa analisi mostra che c’è eterogeneità o diversità nei tumori polmonari nei non fumatori“.

Stephen J. Chanock, MD, Direttore della Division of Cancer Epidemiology and Genetics dell’NCI, ha osservato: “Ci aspettiamo che questa indagine in stile detective delle caratteristiche genomiche del tumore apra nuove strade per la scoperta di più tipi di cancro“.