Cancro ai polmoni: identificato un predittore inaspettato della recidiva

Cancro ai polmoni-Immagine Credit Public Domain-

Secondo una nuova ricerca condotta dalla NYU Langone Health e dal suo Perlmutter Cancer Center, “le informazioni genetiche raccolte da tessuti apparentemente sani vicino al cancro ai polmoni” potrebbero essere un predittore migliore della recidiva del cancro dopo il trattamento, rispetto all’analisi del cancro stesso.

• L’RNA dei tessuti sani predice la recidiva del cancro ai polmoni con una precisione dell’83%.
• Lo studio ha incluso 147 pazienti affetti da cancro al polmone in stadio iniziale.
• I risultati potrebbero rivoluzionare il trattamento precoce del cancro e l’identificazione dei biomarcatori.

Il nuovo studio si concentra sull’adenocarcinoma polmonare, un cancro che si forma nelle cellule epiteliali alveolari e rappresenta circa un terzo di tutti i tumori polmonari negli Stati Uniti, secondo i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie. La maggior parte dei pazienti guarisce se i tumori vengono rimossi chirurgicamente nelle fasi iniziali della progressione della malattia, ma le cellule tumorali residue ricrescono in circa il 30% dei casi e possono portare alla morte. Di conseguenza, gli esperti hanno cercato a lungo biomarcatori, o predittori di recidiva che potrebbero indurre a un trattamento iniziale più aggressivo.

Spiegano gli autori:

“Nonostante i progressi nella diagnosi e nel trattamento, l’adenocarcinoma polmonare (LUAD), il tumore non a piccole cellule rimane il tumore più diffuso e mortale negli Stati Uniti. Il rischio di progressione della malattia per i pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in fase iniziale è attualmente pari a circa il 30% dopo l’intervento chirurgico. Con l’emergere di trattamenti migliorati, studi recenti si sono concentrati sulla creazione di modelli predittivi per la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) nel cancro del polmone basati su istologia, mutazioni, espressione genica, proteomica e microbioma. Diversi studi hanno analizzato le correlazioni tra la prognosi nei pazienti LUAD resecati in stadio iniziale e modelli istopatologici come classificazione istologica, modelli predominanti e di alto grado e caratteristiche morfologiche quantitative da immagini istopatologiche estratte con algoritmi di apprendimento automatico. Tuttavia, gli studi che integrano l’istologia mancano di validazione in ambito clinico. Anche le mutazioni genetiche in SMARCA4 e TP53, in ATR, ERBB3, KDR e MUC6 e le fusioni in GOPC-ROS1 e NTRK1-SH2DA sono state identificate come potenziali biomarcatori per la recidiva di LUAD in stadio iniziale dopo resezione chirurgica, in contrasto con EGFR che non influisce sulla sopravvivenza nelle fasi iniziali. Tuttavia, questi strumenti prognostici delle mutazioni devono essere testati su set di dati esterni indipendenti. L’espressione genica è attualmente un campo in crescita per la scoperta di biomarcatori clinicamente rilevanti per la previsione della recidiva del cancro del polmone. Diversi algoritmi di apprendimento automatico hanno integrato firme di espressione genica e sottotipi molecolari basati sull’espressione genica e hanno selezionato geni chiave per elaborare modelli prognostici per il cancro del polmone. Tuttavia, questi studi mancano di riproducibilità clinica. Anche i biomarcatori proteomici sono stati al centro di molti studi attuali. Modelli che integrano proteine ​​con distinti cambiamenti proteomici o che incorporano un punteggio proteomico erano correlati alla sopravvivenza nel NSCLC, sebbene debbano essere validati anche su set di dati indipendenti su larga scala. Finora l’enfasi negli studi che tentano di stratificare il cancro polmonare in stadio iniziale si è concentrata sulle tracce del tumore stesso. In questo studio, abbiamo ipotizzato che il tessuto polmonare normale adiacente al tumore possa contenere informazioni prognostiche significative nel cancro del polmone in stadio iniziale. Per indagare se il trascrittoma del tessuto normale adiacente al tumore può predire la progressione della malattia, abbiamo progettato uno studio abbinato tumore-tessuto normale aduiacente, su pazienti con adenocarcinoma polmonare in stadio iniziale con ampio follow-up. Abbiamo utilizzato il sequenziamento del DNA e il sequenziamento dell’RNA per mappare rispettivamente il panorama mutazionale e trascrittomico in questa coorte sia nel tumore che nel tumore normale adiacente. I nostri dati mostrano che il trascrittoma ottenuto dal tessuto polmonare normale, piuttosto che quello del tumore, è il miglior predittore di progressione. Abbiamo identificato un modulo genetico caratterizzato dalla segnalazione di TNF-α, NFκΒ e IL-17 che è attivato in modo univoco nel tessuto normale adiacente al tumore. Utilizzando il sequenziamento dell’RNA a nucleo singolo su un sottoinsieme di campioni della nostra coorte, abbiamo scoperto i tipi di cellule che sono la principale fonte della firma infiammatoria prognostica”.

Metodi e risultati della ricerca

Lo studio ha incluso 147 uomini e donne trattati per cancro ai polmoni in stadio iniziale. Ha esplorato il valore di utilità del trascrittoma, “l’insieme completo di molecole di RNA che dicono alle cellule quali proteine ​​produrre“. L’analisi dell’RNA raccolto da tessuto apparentemente sano adiacente alle cellule tumorali prevedeva accuratamente che il cancro si sarebbe ripresentato nell’83% dei casi, mentre l’RNA dei tumori stessi era informativo solo nel 63% dei casi.

“I nostri risultati suggeriscono che il modello di espressione genetica in tessuti apparentemente sani potrebbe fungere da biomarcatore efficace e finora sfuggente per aiutare a prevedere la recidiva del cancro ai polmoni nelle prime fasi della malattia“, ha affermato il co-autore principale dello studio Igor Dolgalev, PhD. 

“Pubblicata online l’8 novembre sulla rivista Nature Communications, l’indagine è la più ampia fino ad oggi che confronta il materiale genetico di tumori e tessuti adiacenti e la loro capacità di prevedere la recidiva“, afferma Dolgalev, assistente Professore presso il Dipartimento di Medicina della NYU Grossman. Facoltà di Medicina e membro del Perlmutter Cancer Center.

Tecniche di analisi avanzate e implicazioni

Per lo studio, il gruppo di ricerca ha raccolto quasi 300 campioni di tumore e di tessuto sano da pazienti affetti da cancro al polmone. I ricercatori hanno quindi sequenziato l’RNA di ciascun campione e hanno inserito questi dati, insieme al fatto che si fosse verificata o meno una recidiva entro cinque anni dall’intervento chirurgico, in un algoritmo di intelligenza artificiale. Questo programma utilizzava una tecnica chiamata “apprendimento automatico” per costruire modelli matematici che stimavano il rischio di recidiva.

I risultati dello studio hanno rivelato che l’espressione di geni associati all’infiammazione o all’intensificata attività del sistema immunitario, nel tessuto polmonare adiacente, apparentemente normale, era particolarmente utile per fare previsioni. “Questa reazione difensiva”, affermano gli autori dello studio, “non dovrebbe essere presente nei tessuti veramente sani e potrebbe essere un segnale di allarme precoce della malattia”.

“I nostri risultati suggeriscono che il tessuto apparentemente normale che si trova vicino a un tumore potrebbe non essere sano, dopotutto“, ha affermato il co-autore principale dello studio Hua Zhou, PhD, bioinformatico presso la NYU Grossman e membro del Perlmutter Cancer Center. “Invece, le cellule tumorali sfuggite potrebbero innescare questa risposta immunitaria inaspettata nei loro vicini”.

“L’immunoterapia, che rafforza le difese immunitarie del corpo, potrebbe quindi aiutare a combattere la crescita del tumore prima che diventi visibile ai metodi tradizionali di rilevamento“, ha aggiunto Aristotelis Tsirigos, PhD, co-autore senior dello studio e biologo oncologico.

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Tsirigos, Professore presso il Dipartimento di Patologia della New York University Grossman e membro del Perlmutter Cancer Center, avverte che l’indagine ha funzionato a ritroso, addestrando il programma del computer utilizzando casi già noti per aver avuto una recidiva della malattia.

“Di conseguenza, il team dello studio prevede di utilizzare il programma per valutare in modo prospettico il rischio di recidiva nei pazienti appena trattati per cancro ai polmoni in stadio iniziale”, afferma Tsirigos, che è anche Direttore degli Applied Bioinformatics Laboratories della NYU Langone.

Fonte: Nature Communications