Cancro/telomeri.Immagine:Telomeri umani (verdi) alle estremità dei cromosomi (blu). Credito: Rockefeller University.
L’accorciamento dei telomeri protegge dalla rischio di sviluppare il cancro, secondo uno studio dei ricercatori della Rockefeller Univdersity.
Col passare del tempo, le punte dei cromosomi, chiamati telomeri, si accorciano. Questo processo è stato a lungo considerato un effetto collaterale indesiderato dell’invecchiamento, ma uno studio recente mostra che in realtà può anche avere un effetto benefico.
“I telomeri proteggono il materiale genetico”, afferma Titia de Lange, Professore del Leon Hess alla Rockefeller. “Il DNA nei telomeri si accorcia quando le cellule si dividono, interrompendo alla fine la divisione cellulare quando la riserva dei telomeri è esaurita”.
Nuovi risultati del laboratorio di De Lange forniscono la prima prova che l’accorciamento dei telomeri aiuta a prevenire il cancro negli esseri umani, probabilmente a causa del suo potere di ridurre la divisione cellulare.
Pubblicati su eLife, i risultati sono stati ottenuti analizzando le mutazioni in famiglie con storie di cancro eccezionali e presentano la risposta a una domanda vecchia di decenni sulla relazione tra telomeri e cancro.
Una polemica di vecchia data
Nelle cellule staminali i telomeri sono mantenuti dalla telomerasi, un enzima che aggiunge DNA telomerico alle estremità dei cromosomi. Tuttavia, la telomerasi non è presente nelle cellule umane normali, motivo per cui i loro telomeri si seccano. Questo programma di accorciamento dei telomeri limita il numero di divisioni di cellule umane normali a circa 50.
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L’idea che l’accorciamento dei telomeri potesse essere parte della difesa del corpo contro il cancro è stata proposta per la prima volta decenni fa. Una volta che una cellula tumorale allo stadio iniziale si è divisa 50 volte, gli scienziati hanno immaginato che l’esaurimento della riserva dei telomeri bloccherebbe l’ulteriore sviluppo del cancro. Solo quei tumori che riescono ad attivare la telomerasi supererebbero questa barriera.
Le osservazioni cliniche sembravano supportare questa ipotesi. “La maggior parte dei tumori clinicamente rilevabili hanno la telomerasi riattivata, spesso attraverso mutazioni”, dice De Lange. Inoltre, gli esperimenti sui topi hanno dimostrato che l’accorciamento dei telomeri può effettivamente proteggere dal cancro. Nondimeno, le prove per il sistema oncosoppressore dei telomeri sono rimaste sfuggenti negli ultimi due decenni e la sua esistenza negli esseri umani è rimasta controversa.
La soluzione a un problema vecchio di decenni
La via dei telomeri oncosoppressori può funzionare solo se siamo nati con telomeri della giusta lunghezza; se i telomeri sono troppo lunghi, la riserva dei telomeri non si esaurirebbe in tempo per fermare lo sviluppo del cancro. Telomeri più lunghi forniranno alle cellule tumorali ulteriori divisioni durante le quali le mutazioni possono insinuarsi nel codice genetico, comprese le mutazioni che attivano la telomerasi.
Per decenni, il laboratorio di De Lange ha studiato il complesso processo di regolazione dei telomeri. Lei e altri hanno identificato una serie di proteine che possono limitare la lunghezza dei telomeri nelle cellule umane in coltura, tra cui una proteina chiamata TIN2. Quando TIN2 è inibito, la telomerasi scorre selvaggia e allunga eccessivamente i telomeri. Ma non era noto se TIN2 regolasse anche la lunghezza dei telomeri alla nascita.
Lo stallo sul telomero soppressore del tumore è continuato fino a quando i medici del Centro medico dell’Università Radboud in Olanda hanno contattato De Lange per parlare di diverse famiglie a rischio di cancro. I medici hanno scoperto che queste famiglie avevano mutazioni in TINF2, il gene che codifica per la proteina TIN2 strumentale al controllo della lunghezza dei telomeri. E’ stato allora che hanno chiesto a De Lange di intervenire.
Isabelle Schmutz, una borsista post-dottorato di Women & Science nel laboratorio di De Lange, ha utilizzato la tecnologia di editing genetico CRISPR per ingegnerizzare cellule con esattamente le stesse mutazioni di quelle viste nelle famiglie olandesi ed ha esaminato le cellule mutanti risultanti. Ha scoperto che le cellule mutanti avevano telomeri completamente funzionali e nessuna instabilità genomica. Erano, a tutti gli effetti, normali cellule sane.
Ma c’era una cosa che non andava in quelle cellule. “I loro telomeri erano diventati troppo lunghi”, dice De Lange. Allo stesso modo, i telomeri del paziente erano insolitamente lunghi. “Questi pazienti hanno telomeri che sono molto al di sopra del 99° percentile”, dice de Lange.
“I dati mostrano che se sei nato con telomeri lunghi, sei a maggior rischio di contrarre il cancro“, afferma De Lange. “Stiamo vedendo come la perdita della via dei telomeri oncosoppressori in queste famiglie porta a cancro al seno, cancro del colon-retto, melanoma e tumori della tiroide. Questi tumori sarebbero normalmente stati bloccati dall’accorciamento dei telomeri. L’ampio spettro di tumori in queste famiglie mostra il potere della via telomerica oncosoppressore“.
Lo studio è la dimostrazione del potere della scienza di base di trasformare la nostra comprensione della medicina. “Il modo in cui i telomeri sono regolati è un problema fondamentale”, afferma De Lange. “E lavorando su un problema fondamentale, siamo finalmente riusciti a capire le origini di una malattia umana”.
