Brolucizumab-Immagine Credit Public Domain-
“Brolucizumab, farmaco approvato nel 2019 per la degenerazione maculare, ha causato rari effetti collaterali sulla retina a causa delle sue interazioni con il sistema immunitario”, hanno concluso due nuovi studi.
Il farmaco, un anticorpo monoclonale, è stato sviluppato dal colosso farmaceutico svizzero Novartis AG per una condizione oculare nota come degenerazione maculare senile umida o semplicemente AMD. Il disturbo è una delle principali cause di perdita della vista nelle persone di età pari o superiore a 65 anni. AMD non solo provoca grave sfocatura, ma è caratterizzata da un punto cieco al centro della retina, la macula dell’occhio. Il disturbo è caratterizzato da una crescita eccessiva di vasi sanguigni anomali che penetrano nella macula. Brolucizumab è stato sviluppato per mirare specificamente alla crescita eccessiva dannosa dei vasi sanguigni.
Il farmaco è stato approvato in più di 70 paesi, ma mentre era ritenuto sicuro nei test di pre-approvazione, pochi mesi dopo il suo lancio sono emersi rapporti che rilevavano rari disturbi retinici in una piccola percentuale di pazienti trattati con il farmaco. Questi effetti collaterali hanno avuto un impatto stimato sul 2,1% dei pazienti, secondo i dati della rivista Science Translational Medicine.
Gli scienziati di due centri di ricerca Novartis hanno intrapreso indagini per determinare cosa è andato storto. Queste ricerche sono state condotte presso i Novartis Institutes for Biomedical Research di Basilea, in Svizzera e di Cambridge, nel Massachusetts.
Gli scienziati in uno studio hanno esaminato campioni di siero e nell’altro hanno creato modelli delle condizioni infiammatorie sperimentate dai pazienti. L’unico scopo della ricerca in due continenti era quello di affrontare il mistero alla base del motivo per cui questo farmaco è stato collegato agli effetti collaterali sulla retina in alcuni pazienti, mentre la maggior parte dei pazienti trattati con il farmaco non aveva problemi.
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“Nell’ottobre 2019, Novartis ha lanciato Brolucizumab, una molecola a frammento variabile a catena singola mirata al fattore di crescita endoteliale vascolare A, per il trattamento della degenerazione maculare neovascolare correlata all’età“, ha scritto Anette C. Karle della divisione di ricerca biomedica dell’azienda a Basilea.
Il fattore di crescita endoteliale vascolare-A (VEGF-A) è una proteina di segnalazione con molteplici attività, una delle quali stimolare la crescita di vasi sanguigni aberranti. La AMD umida è causata da vasi sanguigni anomali che crescono nello strato dell’occhio chiamato coroide, situato sotto la retina fotosensibile. La crescita eccessiva dei vasi sanguigni porta alla perdita della vista nell’AMD.
Scrivendo su Science Translational Medicine, Karle ha notato che i pazienti che non rispondevano bene al farmaco, sviluppavano condizioni oculari rivelatrici. “Nel 2020 sono stati segnalati rari casi di vasculite retinica e/o occlusione vascolare retinica, spesso durante i primi mesi dopo l’inizio del trattamento, esiti coerenti con una possibile patobiologia immunologica”, ha osservato Karle, autrice principale di uno dei nuovi studi.
La vasculite retinica è una condizione infiammatoria che colpisce i vasi sanguigni della retina, il tessuto fotosensibile nella parte posteriore dell’occhio. L’aspetto più insidioso della vasculite retinica è la perdita indolore della vista. L’occlusione vascolare retinica, d’altra parte, è causata da un blocco nelle vene che allontana il sangue dalla retina. Il blocco può portare a edema, ritenzione di liquidi, nella macula. Questo fluido intrappolato si accumula non solo all’interno della retina, ma anche al di sotto di essa, portando a una rapida e grave perdita dell’acuità visiva.
Secondo la ricerca di Karle e colleghi, i disturbi retinici erano “incoerenti con gli studi preclinici nelle scimmie cynomolgus che non hanno dimostrato alcuna infiammazione intraoculare correlata al farmaco, vasculite retinica o occlusione retinica, nonostante la presenza di anticorpi antifarmaco preesistenti e emergenti dal trattamento in alcuni test animali”. Tuttavia, un piccolo numero di pazienti nello studio clinico ha manifestato le due condizioni infiammatorie dopo il trattamento con Brolucizumab.
Per capire perché il farmaco non ha funzionato per alcuni pazienti, Karle e i suoi collaboratori hanno confrontato campioni di siero di gruppi selezionati: primati non umani, volontari sani non trattati e 28 pazienti degli studi clinici che hanno manifestato vasculite retinica o occlusione vascolare retinica dopo il trattamento con Brolucizumab.
Le analisi del siero hanno rivelato che una risposta immunitaria contro Brolucizumab era un prerequisito per entrambi gli effetti collaterali perché solo i pazienti con vasculite retinica o occlusione vascolare retinica hanno mostrato forti risposte delle cellule T al trattamento. Il sistema immunitario dei pazienti stava attaccando le loro retine dopo il trattamento con il farmaco.
In un secondo studio, anch’esso riportato su Science Translational Medicine, il Dottor Jeffrey Kearns e colleghi hanno adottato un approccio traslazionale per chiarire come il corpo può liberare forze infiammatorie dopo il trattamento con Brolucizumab.
Il team di Kearns, con sede a Cambridge, Massachusetts e Basilea, Svizzera, ha integrato la modellazione strutturale, l’analisi immunologica e altre tecniche per studiare le cause alla radice della vasculite retinica e dell’occlusione vascolare retinica.
“La presenza di anticorpi antifarmaco in questi pazienti ha portato all’ipotesi iniziale che gli immunocomplessi potessero essere mediatori chiave”, ha scritto Kearns, ricercatore presso il Novartis Institutes for BioMedical Research di Cambridge e autore principale del secondo studio. “Sebbene la formazione di anticorpi antifarmaco e complessi immunitari possa essere un prerequisito, altri fattori probabilmente contribuiscono a far sì che alcuni pazienti abbiano vasculite retinica o occlusione vascolare retinica, mentre la stragrande maggioranza no”.
Kearns e i suoi collaboratori hanno studiato gli effetti del Brolucizumab in un modello di farmacologia dei sistemi che imitava le condizioni dell’occhio. L’utilizzo del modello ha consentito ai ricercatori di identificare diversi fattori che hanno guidato le interazioni del trattamento con le cellule immunitarie.
Questi fattori includevano un epitopo lineare sul farmaco condiviso con le proteine batteriche intestinali e la comparsa di derivati non nativi del brolucizumab dopo 13 settimane. Queste manifestazioni hanno portato alla formazione di immunocomplessi tra brolucizumab e anticorpi anti-farmaco.
Karle e Kearns, insieme ai loro colleghi, avvertono che è necessario più lavoro per risposte definitive. Entrambi i ricercatori notano che potrebbero essere in gioco altri fattori sconosciuti, poiché i loro esperimenti erano limitati dalla scarsità di campioni clinici intraoculari e dalla mancanza di fattori di rischio genetici.
