La tossina botulinica A (BTX), nota anche come Botox, è usata per trattare una serie di disturbi neuromuscolari, tra cui spasmi muscolari, distonia, spasmi oculari, vescica iperattiva e spasticità associata a paralisi cerebrale o ictus. In particolare, il BTX ha guadagnato popolarità in cosmetologia grazie alla sua efficacia nel ridurre al minimo le rughe del viso. Il Botox agisce inducendo la paralisi delle giunzioni neuromuscolari (NMJ), le connessioni tra un neurone (cellula cerebrale) e una fibra muscolare.
La somministrazione di tossina botulinica A (BTX) nel muscolo è un trattamento consolidato per condizioni di eccessiva contrazione muscolare. Tuttavia, la terapia botulinica ha un’efficacia a breve termine e l’iniezione ad alte dosi di BTX potrebbe indurre anticorpi neutralizzanti contro BTX. Pertanto, prolungarne gli effetti potrebbe essere utile in una situazione clinica.
“Il recettore del fattore di crescita simile all’insulina 1 (IGF1R) e i suoi ligandi, il fattore di crescita simile all’insulina (IGF) -I e II, regolano i processi fisiologici e patologici del sistema nervoso. È stato suggerito che IGF1R sia coinvolto nel processo dopo la somministrazione di BTX, ma il meccanismo di rigenerazione specifico rimane poco chiaro. Pertanto, questo studio mirava a determinare in che modo l’inibizione della via di segnalazione IGF1R influisce sulla paralisi muscolare indotta da BTX. I risultati hanno mostrato che la somministrazione di anticorpi anti-IGF1R ha inibito il recupero dalla paralisi neurogenica indotta da BTX e che i componenti sinaptici nella giunzione neuromuscolare (NMJ), principalmente componenti post-sinaptici, sono stati significativamente influenzati dall’anticorpo. Inoltre, la distribuzione del peso umido o della frequenza dell’area della sezione trasversale delle fibre muscolari è stata regolata da IGF1R e la somministrazione sequenziale di anticorpi dopo il trattamento con BTX ha aumentato il numero di cellule satellite Pax7 + nel muscolo gastrocnemio (GC), indipendentemente dal Recupero del NMJ. Inoltre, il trattamento con BTX ha sovraregolato il bersaglio nei mammiferi della via di segnalazione della rapamicina (mTOR)/chinasi S6, HDAC4 , Myog , Fbxo32/MAFbx/Atrogin-1 e la trascrizione dei componenti sinaptici, ma non dell’autofagia. Infine, l’inibizione di IGF1R ha influenzato solo la segnalazione traslazionale della chinasi mTOR/S6 nel muscolo GC. In conclusione, la via di segnalazione I
Tuttavia, a causa del graduale recupero degli NMJ, il BTX ha una durata d’azione relativamente breve. I pazienti necessitano di iniezioni ripetute di BTX a brevi intervalli, il che limita l’accessibilità di BTX ai pazienti. “Pertanto, le strategie per migliorare la durata dei benefici terapeutici della BTX sarebbero estremamente utili”.
Questa impresa è stata ora resa possibile da un gruppo di ricerca guidato dal Prof. Masashi Fujitani del Dipartimento di Anatomia e Neuroscienze, Facoltà di Medicina, Università di Shimane, Giappone.
In uno studio pubblicato su Cell Death & Disease, il team, che comprendeva anche il Dottor Hiroki Ishihara, il Dottor Yoshinori Otani, il Dottor Hisao Miyajima e il Dottor Huy Xuan Ngo dell’Università di Shimane, dimostra che l’effetto paralitico del Botox a livello delle NMJ può essere prolungato bloccando specificamente il recettore del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF1R), una proteina della superficie cellulare coinvolta nella rigenerazione della NMJ.
“Dato che BTX prende di mira specificamente le NMJ, abbiamo cercato di capire se i suoi effetti terapeutici paralizzanti potessero essere prolungati prevenendo la rigenerazione delle NMJ. Per fare ciò, abbiamo preso di mira i fattori rigenerativi che supportano la rigenerazione delle NMJ e ci siamo concentrati sull’IGF1R“, spiega il Prof. Fujitani.
Questo studio è stato condotto utilizzando un modello murino. Nello specifico, i ricercatori si sono concentrati sul muscolo gastrocnemio (GC) della gamba. Dopo il trattamento con BTX, i ricercatori hanno bloccato l’IGF1R in questo muscolo utilizzando un’iniezione intramuscolare di uno specifico anticorpo anti-IGF1R. Successivamente, i topi sperimentali sono stati sottoposti a una serie di test, inclusa l’analisi dell’impronta e dell’andatura, per esaminare l’effetto del blocco di IGF1R. Il tessuto muscolare è stato anche sezionato per eseguire analisi morfologiche e studiare i cambiamenti a livello della NMJ.
I risultati di questo studio hanno mostrato che “il blocco di IGF1R potrebbe rallentare il recupero dalla paralisi indotta da BTX, estendendo così gli effetti terapeutici di BTX”. Ciò è stato accompagnato da alterazioni biologiche al NMJ.
Esplorando i meccanismi molecolari alla base di questo effetto, i ricercatori hanno scoperto che la rigenerazione NMJ dopo il trattamento con BTX era mediata dalla segnalazione di traduzione attraverso la via di segnalazione della chinasi mTOR/S6, che è il controllore chiave del metabolismo e della fisiologia dei mammiferi. Tuttavia, gli anticorpi anti-IGF1R hanno inibito questa via, compromettendo così la rigenerazione e prolungando i benefici terapeutici del BTX.
Per il Prof. Fujitani e il resto del suo gruppo di ricerca, questi risultati rappresentano un’importante pietra miliare nella terapia con BTX e annunciano un futuro luminoso per la gestione dei disturbi neuromuscolari.
Spiegano gli autori:
“I risultati hanno mostrato che la somministrazione di anticorpi anti-IGF1R ha inibito il recupero dalla paralisi neurogenica indotta da BTX e che i componenti sinaptici nella giunzione neuromuscolare (NMJ), principalmente componenti post-sinaptici, sono stati significativamente influenzati dall’anticorpo. Inoltre, la distribuzione del peso umido o della frequenza dell’area della sezione trasversale delle fibre muscolari è stata regolata da IGF1R e la somministrazione sequenziale di anticorpi dopo il trattamento con BTX ha aumentato il numero di cellule satellite Pax7 + nel muscolo gastrocnemio (GC), indipendentemente dal recupero delle NMJ. Inoltre, il trattamento con BTX ha sovraregolato il bersaglio nei mammiferi della via di segnalazione della rapamicina (mTOR)/chinasi S6, HDAC4, Myog, Fbxo32/MAFbx/Atrogin-1 e la trascrizione dei componenti sinaptici, ma non dell’autofagia. Infine, l’inibizione di IGF1R ha influenzato solo la segnalazione traslazionale della chinasi mTOR/S6 nel muscolo GC”.
“In ambito clinico, l’inibizione dell’IGF1R potrebbe diminuire il numero di iniezioni e la dose totale di BTX necessaria prolungando la durata dei suoi effetti. Ciò sarebbe particolarmente cruciale nelle aree della riabilitazione e della terapia estetica, dove i pazienti cercano risultati duraturi. Ora stiamo cercando una riduzione significativa del costo e dell’onere del BTX, che può avere un impatto su un ampio gruppo di pazienti“, commenta il Prof. Fujitani.
Leggi anche:Come il Botox entra nelle cellule cerebrali
In conclusione, la via di segnalazione IGF1R è fondamentale per la rigenerazione della NMJ tramite segnali traslazionali specifici. L’inibizione dell’IGF1R potrebbe essere di grande beneficio nella pratica clinica diminuendo il numero di iniezioni e la dose totale di BTX a causa della prolungata durata dell’effetto.
Infatti, la nuova terapia con BTX in combinazione con il trattamento anti-IGF1R potrebbe fornire risultati più duraturi, consentendo ai pazienti di sperimentare benefici prolungati. Potrebbe ridurre il numero di sessioni di trattamento con BTX richieste, rendendo il trattamento più conveniente, riducendo le visite ospedaliere e aumentando potenzialmente la comodità e l’aderenza del paziente. Ancora più importante, fornisce un’importante fonte di speranza per i numerosi pazienti affetti da condizioni neuromuscolari che potrebbero trarne beneficio in futuro.
Fonte:Cell Death & Disease
