Autoimmunità-Immagine- Astratto Grafico Credito: © 2023 Çakan et al. Originariamente pubblicato sul Journal of Experimental Medicine-
I ricercatori della Stanford University School of Medicine, della Yale University School of Medicine e dell’Hospital for Special Surgery Research Institute hanno scoperto nuovi dettagli su come il sistema immunitario impedisce la produzione di anticorpi in grado di riconoscere e danneggiare i tessuti sani del corpo.
Lo studio, pubblicato il 29 settembre sul Journal of Experimental Medicine ( JEM ), rivela anche come questo processo sia compromesso nelle malattie autoimmuni come la sclerosi sistemica e il lupus eritematoso sistemico e suggerisce potenziali nuove strategie per trattare queste malattie.
Le cellule B sono un tipo di globuli bianchi che aiutano a combattere le infezioni producendo anticorpi in grado di riconoscere molecole estranee, note come antigeni, prodotte da agenti patogeni invasori come batteri e virus. Ma alcune cellule B generano anticorpi che riconoscono gli “auto-antigeni” prodotti dalle cellule del corpo, causando potenzialmente un attacco erroneo da parte del sistema immunitario ai tessuti sani, portando a una serie di malattie autoimmuni.
Per evitare che ciò accada, il sistema immunitario cerca di eliminare le cellule B autoreattive esponendole agli antigeni self mentre si sviluppano nel midollo osseo. Si ritiene che questo processo, noto come tolleranza centrale, sia controllato dai recettori delle cellule B (BCR) sulla superficie delle cellule B in via di sviluppo. Le cellule con BCR che si legano agli antigeni self vengono rimosse prima che possano uscire dal midollo osseo ed entrare in circolazione.
Nel nuovo studio JEM , tuttavia, i gruppi di ricerca guidati da Eric Meffre della Yale University School of Medicine e Franck J. Barrat dell’Hospital for Special Surgery di New York riferiscono che la tolleranza centrale dipende anche da un recettore chiamato TLR9. Questo recettore si trova all’interno delle cellule B in compartimenti noti come endosomi tardivi e viene attivato legandosi a frammenti di DNA.
I ricercatori hanno scoperto che l’esaurimento di TLR9 compromette la tolleranza centrale e induce i topi a produrre un numero maggiore di cellule B e anticorpi autoreattivi. I team di Meffre e Barrat hanno scoperto che l’attività del TLR9 è ridotta anche nelle cellule B dei pazienti affetti da sclerosi sistemica, una malattia autoimmune che danneggia la pelle, le articolazioni e gli organi interni. Diminuzioni simili nell’attività di TLR9 sono state precedentemente osservate anche nelle cellule B dei pazienti affetti da lupus e altre condizioni di autoimmunità.
I ricercatori hanno determinato che questa riduzione dell’attività di TLR9 è dovuta a una proteina chiamata CXCL4, che, come TLR9, può legarsi a frammenti di DNA. I livelli di CXCL4 sono elevati nei pazienti con sclerosi sistemica e lupus e i ricercatori hanno scoperto che, quando si lega ai frammenti di DNA, CXCL4 impedisce loro di essere consegnati agli endosomi tardivi, dove normalmente sarebbero in grado di attivare TLR9 e indurre la tolleranza delle cellule B.
“I nostri dati mettono in discussione l’attuale paradigma secondo cui la segnalazione BCR da sola è responsabile della cancellazione delle cellule B autoreattive nel midollo osseo, poiché dimostriamo che la segnalazione TLR9 svolge un ruolo essenziale nella tolleranza delle cellule B centrali“, afferma Meffre, che ora è Professore alla Stanford University School of Medicine.
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“La correzione della funzione difettosa di TLR9 nelle cellule B di pazienti con sclerosi sistemica e forse altre malattie autoimmuni, potenzialmente neutralizzando CXCL4, può rappresentare una nuova strategia terapeutica per ripristinare la tolleranza delle cellule B e combattere l’autoimmunità“.
