Alcuni tipi di cancro sono causati da perdita di enzimi che dovrebbero mantenere la crescita cellulare sotto controllo, mentre altri sono causati da un eccesso di attivazione di enzimi che aumentano la crescita cellulare. Eppure, i farmaci che inibiscono gli enzimi iperattivi non sono riusciti ad essere efficaci contro il cancro al fegato. In modelli murini, i ricercatori della University of California San Diego School of Medicine hanno scoperto un potenziale motivo: la mancanza di entrambi i tipi di questi enzimi può portare a malattie del fegato e cancro. In campioni di tumore del fegato umano, i ricercatori hanno anche scoperto che le carenze di questi due enzimi, chiamati SHP2 e Pten, sono associati a prognosi infausta.
Lo studio, pubblicato il 13 dicembre in Cell Reports, fornisce una nuova comprensione di come si sviluppa il cancro al fegato, un nuovo approccio terapeutico e nuovo modello di topo per lo studio della malattia.
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“Quando si tratta di cancro al fegato, penso che abbiamo commessso errori strategici”, ha detto l’autore senior dello studio Gen-Sheng Feng, Prof. di patologia e scienze biologiche presso la UC San Diego. “Nello sviluppo del cancro, abbiamo sempre pensato a due distinte famiglie di enzimi, uno che promuove il cancro e uno che lo inibisce. Molti farmaci sono stati sviluppati per bloccare le vie della promozione del cancro, ma noi e altri ricercatori stiamo scoprendo che molte proteine pro-cancro classiche, sono in realtà inibitori“.
Basandosi sul ruolo ben noto di SHP2 nel promuovere la formazione del tumore, i ricercatori hanno a lungo ipotizzato che i farmaci che bloccano l’enzima potrebbero inibire la formazione del tumore. Ma la squadra di Feng ha scoperto il contrario, ossia che la perdita dell’enzima SHP2 può favorire il cancro al fegato.
” Il ruolo della soppressione degli enzimi tumorali non è così semplici, come abbiamo pensato”, ha detto Feng. “Questo spiega anche molti effetti collaterali indesiderati dei farmaci che hanno come target questi enzimi. Le loro conseguenze possono variare a seconda del tipo di cellula”.
In questo ultimo studio, Feng e il team hanno scoperto che SHP2 e Pten cooperano per sopprimere la formazione di tumori al fegato nei topi sperimentali. Quando i ricercatori hanno eliminato sia i geni SHP2 che Pten specificamente nelle cellule del fegato dei topi con malattia epatica ad esordio precoce (steatoepatite non alcolica, o NASH), i tumori epatici si sono sviluppati prima e più frequentemente che nei topi di controllo con uno o entrambi gli enzimi funzionanti.
Nei topi privi di Pten o SHP2, i tumori del fegato hanno cominciato a comparire dopo circa 7 o 12 mesi. Ma nei topi privi di entrambi gli enzimi, l’80 per cento dei topi ha spontaneamente sviluppato tumori del fegato in cinque mesi e il 100 per cento ha sviluppato tumori in sette mesi.
L’aumento della gravità della malattia epatica e la frequenza del cancro al fegato in questi modelli sono dovute probabilmente al fatto che la mancanza di enzimi SHP2 e Pten attiva molecole coinvolte nel metabolismo lipidico, infiammazione e fibrosi, secondo i ricercatori.
Dopo i risultati sorprendenti nei topi, i ricercatori si sono chiesti se lo stesso fenomeno si verifica nei tumori epatici umani. Essi hanno analizzato 335 campioni di tumore al fegato umano ed hanno trovato che in circa il 52 per cento dei tumori i livelli degli enzimi SHP2 Pten, erano molto bassi. I pazienti con bassi livelli degli enzimi SHP2 e Pten hanno una prognosi peggiore rispetto a quelli con livelli più elevati di uno o di entrambi gli enzimi: a 50 mesi dopo l’intervento chirurgico, circa il 60 per cento dei pazienti con bassi livelli di SHP2 e Pten erano vivi, rispetto a circa il 90 per cento dei pazienti con alti livelli SHP2 e Pten.
Questi risultati forniscono nuove informazioni su come si sviluppa il cancro al fegato e offre un nuovo obiettivo per lo sviluppo di farmaci. Ma i risultati offrono anche un nuovo modello di laboratorio per lo studio della malattia. In precedenza, la squadra di Feng e altri ricercatori avrebbero usato sostanze chimiche cancerogene per indurre il cancro del fegato in modelli murini. Invece di utilizzare questo approccio artificiale, Feng ha spiegato che i ricercatori possono ora generare modelli più realistici murini di malattia del fegato grasso e cancro al fegato, semplicemente rimuovendo gli enzimi Pten e SHP2.
Fonte:UC San Diego News
