Aterosclerosi/studio-Immagine: il trattamento con DT-109 allevia l’aterosclerosi nelle arterie coronarie. Crediti: Signal Transduction and Targeted Therapy.
L’aterosclerosi e le sue complicanze, tra cui infarto del miocardio e ictus, sono le principali cause di morte in tutto il mondo e continuano a rappresentare una minaccia significativa per la salute umana. L’aterosclerosi è causata da vari fattori di rischio genetici e ambientali, come iperlipidemia, ipertensione, diabete mellito e fumo di sigaretta. Nell’uomo, possono essere necessari diversi decenni prima che si manifestino le complicanze cliniche. L’aterosclerosi è ampiamente riconosciuta come un’infiammazione vascolare cronica derivante dall’interazione di questi fattori di rischio con le cellule della parete arteriosa e le lipoproteine aterogeniche.
Dal punto di vista patologico, inizia con la deposizione di lipoproteine a bassa densità (LDL), in particolare LDL ossidate (ox-LDL). Segue l’adesione dei monociti circolanti alle cellule endoteliali delle arterie e la loro migrazione nello spazio sottoendoteliale, dove si differenziano in macrofagi. Questi macrofagi fagocitano quindi le ox-LDL depositate attraverso i recettori scavenger, trasformandole in cellule schiumose che contribuiscono alla formazione di strie adipose, un segno distintivo della placca aterosclerotica in fase iniziale.
Nel tempo, queste strie adipose progrediscono in lesioni più avanzate caratterizzate dallo sviluppo di nuclei necrotici o lipidici, rottura, emorragia, stenosi e calcificazione, tutti fattori che possono portare a gravi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari. La calcificazione vascolare è un segno distintivo dell’aterosclerosi avanzata, caratterizzata da deposizione ectopica di calcio nelle pareti arteriose. Sebbene i meccanismi molecolari non siano ancora completamente compresi, la calcificazione è ora riconosciuta come un processo attivo piuttosto che passivo e strettamente regolato, principalmente guidato dalle cellule muscolari lisce vascolari (SMC).
Nonostante questa consapevolezza, attualmente non sono disponibili terapie efficaci per la prevenzione o il trattamento della calcificazione vascolare nella pratica clinica.
.Ora, un nuovo studio suggerisce che un farmaco candidato, in precedenza efficace nel trattamento della steatosi epatica grave, riduce l’aterosclerosi (una delle principali cause di morte cardiovascolare in tutto il mondo) nei grandi mammiferi.
Il DT-109 ha limitato la formazione di placche aterosclerotiche sia nell’aorta che nelle arterie coronarie di primati non umani. Il composto aminoacidico è stato sviluppato presso l’Università del Michigan.
“Le lesioni aterosclerotiche avanzate e la calcificazione vascolare aumentano significativamente il rischio di eventi cardiovascolari. Tuttavia, attualmente mancano strategie efficaci per prevenire o trattare l’aterosclerosi avanzata e la calcificazione. Questo studio ha indagato l’efficacia del DT-109 (Gly-Gly-Leu) nell’attenuare l’aterosclerosi e la calcificazione nei primati non umani, esplorandone il più ampio potenziale terapeutico“, spiegano gli autori.
Questo tripeptide a base di glicina ha anche bloccato i processi critici che portano alla calcificazione vascolare, un importante catalizzatore dell’irrigidimento arterioso e dell’instabilità della placca.
I risultati dello studio, condotto in collaborazione con il Xi’an Jiaotong University Health Science Center, sono pubblicati su Signal Transduction and Targeted Therapy.
“L’aterosclerosi e la calcificazione vascolare restano tra le principali minacce per la salute a livello globale, eppure gli attuali farmaci standard non riescono ad affrontarle in modo efficace“, ha affermato Eugene Chen, MD, Ph.D., coautore senior dello studio e Professore di medicina cardiovascolare Frederick GL Huetwell presso la facoltà di medicina dell’Università del Michigan.
“Il DT-109 ha dimostrato una straordinaria capacità di contrastare la progressione dell’aterosclerosi, un risultato che racchiude un immenso potenziale terapeutico“, ha aggiunto
Il team di Chen ha sviluppato il DT-109 nel 2019 dopo aver scoperto che un metabolismo alterato della glicina può causare la steatosi epatica non alcolica.
In uno studio del 2023 pubblicato su Cell Metabolism, il composto ha invertito l’accumulo di grasso e prevenuto la formazione di cicatrici nel fegato di topi e primati non umani che avevano sviluppato la forma più grave di malattia del fegato grasso, la steatoepatite non alcolica.
La NASH, ribattezzata nel 2023 malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica, colpisce circa il 7% della popolazione mondiale. Questa condizione è strettamente associata a un rischio elevato di aterosclerosi, che aumenta la probabilità di eventi potenzialmente letali come infarto e ictus.
“L’emergere del DT-109 come farmaco a doppia azione in grado di trattare sia la MASH sia le complicazioni vascolari associate all’aterosclerosi segna un significativo progresso nel panorama terapeutico”, ha affermato Jifeng Zhang, Ph.D., coautore e Professore di ricerca in medicina cardiovascolare presso la facoltà di medicina dell’Università del Michigan.
“Esiste una domanda significativa, ma le opzioni per terapie farmacologiche efficaci per il trattamento della MASH sono limitate, il che lascia un divario critico nei trattamenti medici in grado di affrontare efficacemente sia la disfunzione epatica sia i suoi effetti cardiovascolari“.
Durante lo studio del 2025, i ricercatori hanno nutrito primati non umani con una dieta ricca di colesterolo per 10 mesi prima di trattarli con DT-109 orale.
Oltre a sopprimere la formazione di placche aterosclerotiche, il DT-109 ha placato l’infiammazione cronica associata alla calcificazione delle arterie.
Ciò è avvenuto in parte riducendo la segnalazione della proteina “inflammasoma” NLRP3, che svolge un ruolo necessario nella calcificazione vascolare.
“Questi risultati sono di particolare importanza perché suggeriscono che il DT-109 potrebbe non solo ridurre le lesioni aterosclerotiche, ma anche prevenire la calcificazione vascolare che esacerba la rigidità arteriosa e la vulnerabilità della placca nell’aterosclerosi avanzata“, ha affermato Chen. “Ciò rappresenta un’opportunità per affrontare il problema alla radice, anziché gestire le complicazioni man mano che si presentan”. L’attuale standard di cura per il trattamento dell’aterosclerosi prevede principalmente farmaci ipolipemizzanti, come le statine e gli inibitori della PCSK9, per gestire i livelli di colesterolo.
“Tali trattamenti”, afferma Chen, “non riescono a prevenire la calcificazione vascolare e la progressione dell’aterosclerosi, lasciando i pazienti esposti a un rischio continuo di eventi cardiovascolari“.
“L’uso di modelli di primati non umani in questi studi“, sottolineano i ricercatori, “presenta un netto vantaggio che potrebbe accelerare le valutazioni del DT-109″.
Rispetto ai topi geneticamente modificati, i primati mostrano una rappresentazione più accurata dell’aterosclerosi umana e della disfunzione metabolica.
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“I nostri risultati nei modelli di primati non umani rafforzano il potenziale per una traduzione clinica di successo, offrendo speranza in un panorama epidemico attualmente privo di trattamenti efficaci“, ha affermato Chen.
“Data la sua capacità di ridurre i danni al fegato, modulare il metabolismo dei lipidi e inibire i percorsi infiammatori che determinano l’aterosclerosi, il DT-109 si posiziona come un candidato innovativo per le sperimentazioni cliniche, con il potenziale di migliorare significativamente i risultati per i pazienti e ridurre i rischi associati agli eventi cardiovascolari nei soggetti con MASH“, ha aggiuntoo Chen.
Fonte: Signal Transduction and Targeted Therapy