Atassia spinocerebellare di tipo 6 (SCA6), scoperto un nuovo meccanismo per l’espressione genica
In uno studio che potrebbe cambiare il modo in cui gli scienziati vedono il processo di produzione di proteine negli esseri umani, ricercatori dell’Università di Chicago hanno scoperto un gene che codifica per due proteine distinte, dalla stessa sequenza di RNA messaggero.
Pubblicato online il 3 luglio sulla rivista Cellula , la scoperta chiarisce un meccanismo finora sconosciuto nell’ espressione genica umana e apre la porta a nuove strategie terapeutiche nei confronti di malattie neurologiche, finora incurabili.
“Questo è il primo esempio di un meccanismo in un organismo superiore, in cui un gene crea due proteine dalla stessa trascrizione mRNA, allo stesso tempo,” ha detto Christopher Gomez, professore e presidente del Dipartimento di Neurologia presso l’Università di Chicago che ha condotto lo studio.”Rappresenta un cambiamento del paradigma nella nostra comprensione di come i geni codificano le proteine .”
Il genoma umano contiene un numero simile di geni codificanti proteine così come il verme nematode (circa 20.000). I singoli geni possono codificare varianti proteiche multiple mediante la produzione di differenti sequenze di RNA messaggero (mRNA)-brevi, copie prodotte in serie da codice genetico, che guidano la creazione del macchinario cellulare.
Gomez e la sua squadra, con il primo autore Xiaofei Du, hanno scoperto un nuovo livello di complessità in questo processo di espressione genica, studiando l’atassia spinocerebellare di tipo 6 (SCA6), una malattia neurodegenerativa che induce i pazienti a perdere lentamente il coordinamento dei loro muscoli e alla fine la loro capacità di parlare e di stare in piedi. Studi genetici umani hanno identificato la sua causa in una mutazione in CACNA1A, un gene che codifica per una proteina del canale di calcio importante per la funzione delle cellule nervose, causando copie extra della glutammina.
Tuttavia, anche se mutazione e disfunzioni del gene sono note, i tentativi per trovare il meccanismo biologico della malattia dimostrati sono ancora inconcludenti. Le proteine dei canali del calcio con la mutazione, sembrano funzionare normalmente.
Sospettando un altro fattore in gioco, Gomez e la sua squadra, si sono invece concentrati su α1ACT, un poco conosciuto frammento libero di fluttuare della proteina del canale del calcio CACNA1A che esprimere copie extra di glutammina in SCA6 cellule. I ricercatori hanno prima esaminato la sua origine e hanno scoperto con loro grande sorpresa, che α1ACT è stata generata dalla stessa sequenza di mRNA del canale del calcio CACNA1A.
Per la prima volta, hanno messo in evidenza un gene umano che codifica un filamento di mRNA che codifica due proteine separate, strutturalmente distinte. Questo si è verificato per la presenza di una speciale sequenza nell’ mRNA conosciuta come un sito di ingresso ribosomiale interno (IRES). Questo sito normalmente si trova all’inizio di una sequenza di mRNA, invece IRES è nel mezzo e crea una seconda posizione per i ribosomi, le macchine cellulari che leggono mRNA, per iniziare il processo di produzione della proteina.
Guardando la funzione, Gomez e il suo team hanno scoperto che α1ACT normale ha agito come un fattore di trascrizione e potenziato la crescita delle cellule cerebrali specifiche. È importante sottolineare che, α1ACT mutato sembra essere tossico per le cellule nervose in una capsula di Petri e ha causato sintomi SCA6 in un modello animale.
Il team spera di scoprire altri esempi di geni umani con simili siti IRES, per comprendere meglio le implicazioni di questa nuova classe di geni “bifunzionali” sulla nostra biologia di base. Per ora, si sono concentrati sui loro risultati per aiutare pazienti affetti da SCA6 e già stanno lavorando su come mettere a tacere α1ACT mutato.
Ha spiegato Gomez: “Se siamo in grado di indirizzare le IRES e inibire la produzione di questa forma mutante di α1ACT in SCA6, potremmo essere in grado di fermare la progressione della malattia.”
Questo lavoro è stato sostenuto dal National Ataxia Foundation, l’Organizzazione Nazionale delle Malattie Rare e l’Istituto nazionale dei disordini neurologici.
Fonte Cellula , 3 luglio 2013 DOI:10.1016/j.cell.2013.05.059
