Immagine: Public Domain.
La ricerca ha dimostrato che una mutazione nel gene ATAXIN-1 porta all’accumulo della proteina Ataxin-1 (ATXN1) nelle cellule cerebrali ed è la causa principale di una rara malattia genetica neurodegenerativa nota come atassia spinocerebellare di tipo 1 (SCA1).
Il modo in cui le cellule sane mantengono un livello preciso di ATXN1 è rimasto un mistero, ma ora uno studio condotto dai ricercatori del Baylor College of Medicine e dal Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute del Texas Children’s Hospital rivela un nuovo meccanismo che regola i livelli di ATXN1.
La manipolazione di questo meccanismo in modelli animali di SCA1 ha ridotto i livelli di ATXN1 e migliorato alcuni dei sintomi della condizione.
I risultati dello studio, pubblicati sulla rivista Genes & Development, offrono la possibilità di sviluppare trattamenti che potrebbero migliorare la condizione per la quale non esiste una cura.
“La SCA1 è caratterizzata da problemi progressivi con il movimento, inclusa la perdita di coordinazione, equilibrio (atassia) e debolezza muscolare. Le persone con SCA1 sopravvivono tipicamente da 15 a 20 anni dopo la comparsa dei primi sintomi”, ha detto la prima autrice Larissa Nitschke, dottoranda nel laboratorio del Dr. Huda Zoghbi di Baylor e Texas Children’s.
“SCA1 è una delle malattie neurodegenerative dell’adulto di cui conosciamo la causa genetica, in questo caso il gene ATXN1”, ha detto Zoghbi, autore corrispondente del lavoro e Professore di genetica molecolare e umana, pediatria e neuroscienze che ha condotto lo studio con Ralph D Feigin, MD Endowed Chair di Baylor. “Quando abbiamo identificato il gene, abbiamo appreso che le mutazioni possono far sì che la proteina ATXN1 rimanga nelle cellule più a lungo del normale. Questa è una cattiva notizia per i neuroni poiché troppo ATXN1 porta alla loro morte“.
I risultati dello studio hanno suggerito che la riduzione dei livelli di ATXN1 potrebbe portare a un miglioramento dei sintomi, quindi Nitschke e i suoi colleghi hanno cercato i meccanismi che le cellule utilizzano per controllare i livelli di ATXN1.
Come le cellule regolano i livelli di ATXN1
Come con altri geni, parte del gene ATXN1 codifica per la proteina stessa e il resto è coinvolto nella regolazione dell’espressione dell’RNA e della proteina codificata dal gene.
“Abbiamo esaminato una regione regolatrice nota come regione non tradotta 5 (5 ‘UTR) che è insolitamente lunga per il gene ATXN1 e abbiamo scoperto che tiene sotto controllo la proteina in modo che non si accumuli per raggiungere livelli tossici”, dice Nitschke.
I ricercatori hanno studiato questa regione in dettaglio, pezzo per pezzo, cercando di identificare singole sequenze o elementi che potrebbero controllare la quantità di ATXN1 prodotta dalle cellule. Hanno trovato diversi elementi che soddisfacevano quella funzione.
Nitschke e i suoi colleghi si sono concentrati su un elemento che sembrava importante perché è conservato in molte specie. Hanno scoperto che questo breve pezzo potrebbe regolare i livelli di ATXN1.
“Abbiamo anche scoperto che potremmo ridurre la quantità di ATXN1 prodotta con un microRNA chiamato miR760 che si lega specificamente al piccolo pezzo conservato nella regione 5’UTR. I microRNA sono minuscole molecole di RNA che le cellule usano per regolare la produzione di proteine specifiche interagendo con le regioni di regolamentazione “, ha spiegato Nitschke. “Questa scoperta ci ha incoraggiato a verificare se miR760 potesse ridurre la quantità di ATXN1 nei modelli animali di SCA1”.
La riduzione dell’ATXN1 nel cervelletto migliora i sintomi di SCA1 nei modelli animali
Il test dell’effetto di miR760 su modelli animali di SCA1 doveva essere pianificato attentamente.
Vedi anche: Scoperto il meccanismo molecolare responsabile dell’atassia spinocerebellare
“Il ruolo di ATXN1 nel cervello è complesso”, ha detto Zoghbi, Direttore del Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute e membro dell’Howard Hughes Medical Institute. “Avere troppo ATXN1 nella parte posteriore del cervello, la regione chiamata cervelletto, che è coinvolta nell’equilibrio e nella coordinazione, provoca problemi di equilibrio. Avere troppo poco ATXN1 nella parte del cervello per l’apprendimento e la memoria aumenta il rischio di Alzheimer“.
I ricercatori hanno progettato i loro esperimenti per ridurre i livelli di ATXN1 solo nel cervelletto utilizzando la terapia genica diretta proprio a questa regione del cervello. I risultati sono stati incoraggianti. Fornire miR760 ha abbassato i livelli di ATXN1 e, soprattutto, ha migliorato i deficit motori e di coordinazione nei modelli animali di SCA1.
“La parte più interessante dei nostri risultati è stata che abbiamo potuto ridurre alcuni dei sintomi di SCA1 nei modelli animali”, ha detto Nitschke. “Anche se abbiamo abbassato i livelli di ATXN1 solo di circa il 25%, i topi hanno migliorato significativamente i loro movimenti. Questo risultato supporta fortemente ulteriori studi per esplorare l’efficacia di questo approccio per trattare la condizione umana”.
I risultati dello studio non solo evidenziano l’importanza delle regioni regolatrici del gene ATXN1 in SCA1, ma fanno anche emergere la possibilità che le mutazioni in questi elementi del DNA possano portare ad un aumento dei livelli di ATXN1 e a sua volta aumentare il rischio di problemi di equilibrio. Identificare e analizzare le sequenze di tali elementi in persone con problemi di equilibrio potrebbe potenzialmente aiutare a fornire una diagnosi.
Fonte: Genes & Development
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