(Artrite reumatoide-Immagine Credit Public Domain).
I ricercatori della Mayo Clinic hanno collegato la disfunzione delle cellule T osservata nell’artrite reumatoide con una carenza metabolica, come dimostrato in una nuova pubblicazione su Nature Immunology. Nei linfociti T “helper” donati dai pazienti della Mayo Clinic, bassi livelli di un amminoacido specifico portano a problemi di comunicazione cellulare e il suo apporto può fornire una nuova strategia terapeutica per le malattie autoimmuni.
A differenza dell’artrite delle articolazioni che deriva dalle attività quotidiane, l’artrite reumatoide è una malattia autoimmune. Il disturbo è causato dalle cellule immunitarie che reagiscono alle cellule del corpo stesso, invece che agli agenti infettivi. Queste cellule immunitarie rilasciano sostanze chimiche, come il fattore di necrosi tumorale delle citochine, che alimentano una risposta infiammatoria come se le cellule del corpo fossero in realtà agenti patogeni. I pazienti hanno un’infiammazione cronica del rivestimento che circonda le articolazioni, ma possono anche avere danni agli organi e ai vasi sanguigni.
“Negli ultimi 25 anni, il fattore di necrosi tumorale è stato un importante obiettivo terapeutico per il trattamento delle malattie autoimmuni e dell’infiammazione dei tessuti”, afferma l’immunologa e reumatologa della Mayo Clinic Cornelia Weyand, MD, Ph.D., autrice senior della nuova pubblicazione. “L’introduzione di inibitori del fattore di necrosi tumorale è stato un cambiamento di paradigma per la gestione della malattia infiammatoria. Ma mentre bloccano l’azione del fattore di necrosi tumorale nel sito del tessuto infiammato, questi inibitori non possono impedire la produzione della citochina. Pertanto, non possono trattare la causa principale della malattia indotta dal fattore di necrosi tumorale“.
Prevenire la causa principale è l’obiettivo degli scienziati e il team del Dr. Weyand ha iniziato lo studio esaminando uno dei coordinatori del sistema immunitario: le cellule T helper. Queste cellule organizzano le risposte immunitarie a un agente patogeno. Ma quando la risposta si attenua, alcune di queste cellule rimangono in caso di reinfezione. Possono aiutare il corpo a rispondere più rapidamente. Ma il Dottor Weyand sottolinea che non sono solo i precedenti incontri con agenti patogeni che le cellule T ricordano.
“Sfortunatamente, queste cellule T possono anche memorizzare i propri errori e nei pazienti con artrite reumatoide guidano l’attacco contro le articolazioni“, afferma. “Come scienziati, siamo stati ossessionati dal capire perché gli eroi si trasformano in cattivi comportamenti, perché le cellule T nate per difendere i nostri pazienti diventano il nemico dall’interno“.
Disfunzione delle cellule T all’origine
Precedenti ricerche del team hanno riscontrato errori metabolici nelle cellule T di pazienti con artrite reumatoide, suggerendo che queste cellule T producessero meno energia di quanto dovrebbero. La ricerca passata ha anche suggerito che i cambiamenti nelle cellule T si verificano prima che a un paziente venga diagnosticata la malattia.
Per l’articolo più recente, il team ha collaborato con i reumatologi della Mayo Clinic e le équipe chirurgiche per raccogliere cellule T da pazienti con artrite reumatoide. I ricercatori hanno scoperto che le cellule T sono una delle principali fonti di fattore di necrosi tumorale e si sono rivolti a modelli cellulari e murini per capirne il motivo. Alla fine hanno scoperto che le cellule T hanno un difetto nei loro propulsori cellulari, chiamati mitocondri.
“I mitocondri producono l’energia di cui le cellule hanno bisogno per vivere e funzionare e abbiamo osservato che le cellule T di pazienti con AR hanno mitocondri a basse prestazioni”, spiega il Dott. Weyand. “Esaminando le cellule per i loro prodotti mitocondriali, abbiamo scoperto che le cellule T dell’artrite reumatoide mancano dell’aminoacido aspartato”.
I mitocondri generano energia per la cellula facendo passare una particella caricata negativamente (elettrone) attraverso una serie di complessi proteici con il prodotto finale che è l’acqua e la molecola energetica della cellula, chiamata ATP. Uno di quei complessi proteici include l’aspartato. Attraverso una serie di esperimenti, i ricercatori hanno scoperto che l’aspartato agisce come un messaggero tra i mitocondri e un altro organello all’interno della cellula, chiamato reticolo endoplasmatico. Mentre i mitocondri generano energia, il reticolo endoplasmatico è l’impianto di produzione delle proteine della cellula. Quando i mitocondri diminuiscono la comunicazione dell’aspartato con il reticolo endoplasmatico, questo inizia ad espandersi e in risposta produce proteine in eccesso. Uno dei più importanti è il fattore di necrosi tumorale.
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“In sostanza, l’iperproduzione del fattore di necrosi tumorale è il risultato di un difetto metabolico”, spiega il Dott. Weyand. “Le cellule T mal nutrite si dedicano alla produzione del fattore di necrosi tumorale e diventano cellule effettrici pro-infiammatorie altamente efficienti”.
Trattare la radice della malattia autoimmune
Dotati di questa conoscenza, il Dottor Weyand spera che i ricercatori saranno in grado di sviluppare nuove strategie terapeutiche per combattere l’eccesso di fattore di necrosi tumorale.
“Questo sarà di grande importanza per i nostri pazienti perché molti diventano resistenti ai bloccanti del fattore di necrosi tumorale standard. E di uguale importanza è il riconoscimento che i difetti metabolici all’interno delle cellule possono portare alla malattia“, afferma il Dott. Weyand. “Vogliamo sviluppare strategie in grado di riparare il difetto mitocondriale, reintegrare l’aspartato e sopprimere con successo l’infiammazione dei tessuti”.
Oltre al Dr. Weyand, altri autori, tutti della Mayo Clinic, sono Bowen Wu, Ph.D.; Tuantuan Zhao, Ph.D.; Ke Jin, Ph.D.; Zhaolan Hu, Ph.D.; Matteo Abdel, medico; Kenneth Warrington, medico e Jörg Goronzy, MD. Le sovvenzioni federali hanno fornito finanziamenti per questo lavoro.
“Questi risultati”, afferma il Dott. Weyand, “sono stati resi possibili dal sangue e dai tessuti donati dai pazienti della Mayo Clinic e dall’attenzione della Mayo al lavoro di squadra. Inoltre la Mayo si concentra sulla scoperta, la traduzione e l’applicazione. In definitiva, servire i nostri pazienti significa che dobbiamo capire cosa li fa ammalare. Solo così saremo in grado di fornire le cure migliori e di perseguire il sogno di guarire e curare”.
Il finanziamento per questo lavoro è stato fornito dal National Institutes of Health.
Fonte: Nature
