(Artrite reumatoide-Immagine Credit Public Domain).
L’artrite reumatoide (RA) è una malattia infiammatoria autoimmune. Sebbene il meccanismo preciso della malattia sia compreso solo in parte, le persone con AR producono anticorpi che colpiscono i propri tessuti, contribuendo all’infiammazione dolorosa delle articolazioni che può causare la perdita ossea.
In un nuovo studio pubblicato sul Journal of Clinical Investigation, i ricercatori della School of Dental Medicine dell’Università della Pennsylvania hanno scoperto che la molecola DEL-1, già nota per la protezione contro la parodontite e altre malattie infiammatorie nei modelli animali, offre allo stesso modo protezione dell’articolazione dall’infiammazione dell’artrite reumatoide. Utilizzando due distinti modelli di AR, il team, guidato da George Hajishengallis di Penn e Triantafyllos Chavakis dell’Università tecnica di Dresda, in Germania, ha dimostrato che DEL-1 ha agito in due modi: nelle articolazioni stesse, impedendo alle cellule immunitarie di favorire l’infiammazione e nei linfonodi, interferendo con la produzione di anticorpi dannosi per le articolazioni.
“DEL-1 ha una doppia azione“, afferma Hajishengallis, “sia prevenendo l’induzione di autoanticorpi, che è un meccanismo totalmente nuovo, ma anche limitando il reclutamento di cellule infiammatorie nelle articolazioni. Penso che DEL-1 potrebbe essere una terapia molto, molto preziosa per l’artrite reumatoide, anche se avremo bisogno di supporto per studi clinici sull’uomo per testarla”.
I laboratori di Hajishengallis e Chavakis hanno ampiamente studiato per anni DEL-1 in altre condizioni infiammatorie, tra cui la parodontite, una grave forma di malattia gengivale e la sclerosi multipla, una malattia del sistema nervoso centrale. Hanno dimostrato che DEL-1 può frenare l’inizio dell’infiammazione e anche risolvere l’infiammazione in corso, a seconda del contesto e della posizione in cui viene espressa. “Questo è un altro esempio della versatilità funzionale di DEL-1 basata sulla sua espressione compartimentata”, afferma Chavakis.
Sapendo che l’infiammazione è il contributo fondamentale alla patologia anche nell’artrite reumatoide, i ricercatori hanno cercato di verificare se e come DEL-1 fosse all’opera in questo nuovo contesto di malattia. “Nonostante le differenze nella loro eziologia, l’artrite reumatoide è simile alla parodontite in quanto entrambi sono disturbi della perdita ossea“, afferma Hajishengallis.
Per iniziare lo studio, i ricercatori hanno esaminato i topi allevati privi di DEL-1 e hanno scoperto che, rispetto ai topi geneticamente normali, erano molto più suscettibili all’artrite infiammatoria, indicando un ruolo protettivo di DEL-1. Per verificare se l’aumento dei livelli di DEL-1 protegge gli animali da forme gravi di arttrite reumatoide, il team ha successivamente esaminato i topi allevati per sovraesprimere DEL-1 solo nelle loro cellule endoteliali, che in precedenza i ricercatori avevano scoperto essere coinvolte nella prevenzione del reclutamento di cellule immunitarie infiammatorie. Questi animali, avevano una malattia meno grave in due diversi modelli di artrite infiammatoria e avevano anche una minore abbondanza di macrofagi e neutrofili reclutati nelle loro articolazioni. “Ciò significa che DEL-1 conferisce protezione contro l’artrite, almeno in parte, limitando il reclutamento di cellule infiammatorie“, afferma Hajishengallis.
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Ciò che ha sorpreso, tuttavia, sono state le differenze che i ricercatori hanno osservato tra i due meccanismi di induzione della malattia quando hanno studiato i topi allevati per sovraesprimere DEL-1 nelle cellule stromali mesenchimali inclusi i fibroblasti, cellule del tessuto connettivo coinvolte nei processi patologici di RA.
Nei loro esperimenti con DEL-1 sovraespresso nei fibroblasti, i ricercatori hanno visto che i topi immunizzati con il collagene erano protetti da una grave infiammazione articolare. Ma i topi che hanno ricevuto gli anticorpi direttamente non sono stati protetti. Il risultato è stato così inaspettato che Hajishengallis ha chiesto al postdoc Hui Wang, il primo autore dello studio, di ripetere l’esperimento. Ma ha ottenuto lo stesso risultato: nessuna differenza tra i topi che sovraesprimono DEL-1 e i loro compagni geneticamente normali.“Questo ci ha fatto pensare che DEL-1 potrebbe fare qualcosa legato alla produzione di anticorpi, non solo al contenimento delle cellule immunitarie“, afferma Hajishengallis.
Per verificare se questa nuova ipotesi fosse corretta, sono tornati ai campioni di sangue che avevano prelevato dagli esperimenti precedenti e hanno scoperto che, quando immunizzati con collagene, i topi geneticamente normali producevano un numero maggiore di anticorpi nel sangue rispetto ai topi con DEL-1 sovraespresso in cellule stromali mesenchimali.
Ma in che modo DEL-1 ha influenzato la produzione di anticorpi? Per scoprirlo, i ricercatori hanno cercato nei linfonodi, dove le cellule dendritiche presentano frammenti di proteine che hanno assorbito dalle cellule T, che a loro volta si specializzano per aiutare le cellule B a produrre anticorpi. Attraverso una serie di esperimenti su cellule in coltura, i ricercatori hanno scoperto che DEL-1 non agisce direttamente sulle cellule T o B; piuttosto, blocca l’interazione tra cellule dendritiche e T. Le cellule dendritiche attivano un recettore sulle cellule T chiamato integrina LFA1, che contribuisce all’evoluzione di una cosiddetta cellula T “naïve” in una cellula T helper specializzata denominata “follicolare”, che svolge un ruolo nella formazione di anticorpi.
Tornando al loro modello animale, il team di ricerca voleva prove che DEL-1 stesse effettivamente agendo nei linfonodi per bloccare questa interazione. “E in effetti, abbiamo trovato DEL-1 nella regione giusta, prodotta dalle cellule stromali perivascolari “, afferma Hajishengallis. Prese insieme ad altri lavori precedenti su DEL-1 e condizioni infiammatorie, le nuove scoperte supportano l’idea che la stessa DEL-1 potrebbe essere una terapia nell’AR e forse in altri contesti o che bassi livelli di DEL-1 potrebbero servire come diagnostica per l’AR, una malattia che è spesso una sfida da diagnosticare.
“Più strumenti genetici abbiamo per indagare sul ruolo di DEL-1, più apprendiamo su come agisce in queste condizioni infiammatorie”, afferma Hajishengallis. “Speriamo di capitalizzare queste scoperte in futuro”.
