Un nuovo gene associato alla gravità dell’ artrite in modelli di artrite reumatoide è stato identificato dai ricercatori dell’Icahn School of Medicine del Monte Sinai. La scoperta potrebbe fornire un nuovo percorso per il trattamento e un modo per misurare la prognosi dei pazienti diagnosticati con la condizione autoimmune.
Attraverso una serie di esperimenti – su cellule sinoviali dal rivestimento interno delle articolazioni nell’uomo e negli animali, e nei modelli animali di artrite – Percio S. Gulko, Capo della Divisione di Reumatologia, Lillian e Henry M. Stratton Professori di medicina (reumatologia) e autori senior dell’articolo ed i suoi colleghi, sono stati in grado di dimostrare che il gene HIP1 è un driver nella gravità dell’artrite infiammatoria. Questa è la prima volta che HIP1 è implicato nella gravità dell’artrite e nell’invasività cellulare.
I risultati saranno pubblicati online su Annals of the Rheumatic Diseases giovedì 26 luglio.
L’artrite reumatoide è una malattia cronica che colpisce più di 1,3 milioni di americani. La malattia può causare disabilità e deformazione delle articolazioni e colpisce circa l’1% della popolazione mondiale. I farmaci attualmente disponibili per trattare l’artrite reumatoide prendono di mira la risposta immunitaria dell’organismo, ma aumentano il rischio di immunosoppressione e suscettibilità alle infezioni come l’herpes zoster e la polmonite.
( Vedi anche:Come gli inquinanti ambientali e la genetica interagiscono nell’artrite reumatoide).
“Ci sono stati importanti progressi nel trattamento dell’artrite reumatoide negli ultimi 20 anni, ma la remissione della malattia rimane tuttora insolita: la maggior parte dei farmaci oggi prende di mira l’infiammazione, ma spesso questo non è sufficiente per controllare la malattia”, afferma il Dott. Gulko. “Nel mio laboratorio, stavamo cercando strategie alternative, in questa ricerca ci siamo concentrati sulla comprensione della regolazione della gravità della malattia e del danno articolaree la nostra scoperta ci ha portato ai fibroblasti sinoviali, cellule all’interno dell’articolazione“.
Attraverso strategie genetiche che includono la mappatura del legame e la riproduzione congenica, in cui frammenti cromosomici specifici nei ceppi di roditori suscettibili di artrite vengono sostituiti con frammenti cromosomici provenienti da ceppi resistenti all’artrite, il Dott. Gulko ed co-ricercatori hanno identificato una regione cromosomica che controlla la gravità e il danno dell’articolazione nell’artrite.
Questa regione conteneva 41 geni. I ricercatori hanno sequenziato quei geni e scoperto una mutazione in HIP1, un gene precedentemente non correlato all’artrite o all’infiammazione. Il laboratorio è stato quindi in grado di dimostrare che le diverse forme (alleli) di HIP1 hanno influenzato il comportamento del fibroblasto sinoviale, le cellule che rivestono il tessuto nella superficie interna delle articolazioni, riducendo o aumentando l’invasività delle cellule. Il fibroblasto sinoviale consente la riparazione e la produzione locale del fluido che lubrifica le articolazioni e nutre la cartilagine articolare. Nelle persone con artrite reumatoide, i fibroblasti sinoviali aumentano di numero (iperplasia) e diventano invasivi e il tessuto sinoviale viene infiltrato con cellule immunitarie, causando gonfiore e dolore articolare. Questo comportamento invasivo è notoriamente correlato con il danno articolare in pazienti con artrite reumatoide.
Con queste informazioni cruciali, i ricercatori sono passati al successivo esperimento con i fibroblasti sinoviali derivati da pazienti con artrite reumatoide. I ricercatori hanno rimosso il gene HIP1 in questi fibroblasti sinoviali. La rimozione di HIP1 ha ridotto significativamente la capacità dei fibroblasti sinoviali dell’artrite reumatoide di rispondere a PDGF (fattore di crescita derivato dalle piastrine), un potente induttore dell’invasività sinoviale dei fibroblasti espresso in aumentati livelli nelle articolazioni dei pazienti con artrite reumatoide. La rimozione di HIP1 ha impedito l’attivazione della molecola di segnalazione Rac1, che è fondamentale per l’invasività sinoviale dei fibroblasti. Il Dott. Gulko e i suoi colleghi hanno anche studiato topi con carenza di HIP1. Questi topi erano protetti e sviluppavano una forma più lieve di artrite.
Ricerche precedenti avevano scoperto che l’aumentata espressione di HIP1 in alcuni tumori è correlata a prognosi peggiore nei pazienti con cancro alla prostata. Pertanto, le scoperte del Dr. Gulko hanno anche una potenziale rilevanza per la biologia del cancro e la comprensione dell’invasione e della metastasi delle cellule tumorali.
“Queste nuove scoperte aumentano la possibilità futura di colpire l’HIP1 per trattare l’artrite reumatoide e anche di quantificare i livelli di HIP1 nel sangue o nelle cellule di liquido sinoviale per predire l’esito della malattia“, ha detto il Dott. Gulko.
La ricerca del Dr. Gulko fornisce una struttura per un potenziale nuovo target per la terapia e forse, un nuovo predittore della prognosi di un paziente. Lui ed i suoi colleghi pianificano in futuro di studiare la fattibilità di un farmaco che avrebbe come bersaglio il gene HIP1. “Stiamo mirando a un nuovo modo di trattare l’ artrite reumqatoide che si rivolge al fibroblasto sinoviale, risparmiando il sistema immunitario all’esterno dell’articolazione“, afferma il ricercatore.
Fonte: EurekAlert
