Identificato interruttore molecolare coinvolto nella formazione delle arterie.
La capacità di formare vasi sanguigni è uno dei massimi successi dell’ evoluzione, è ciò che separa i vertebrati (animali con una spina dorsale) dal resto del regno animale. I due tipi di vasi sanguigni, arterie e vene, sono formati dallo stesso tipo di cellule precursori – cellule endoteliali – e si differenzieranno durante lo sviluppo embrionale. Ma proprio ciò che spinge questa differenziazione è essenziale per plasmare lo sviluppo cardiovascolare ed è stato a lungo eluso dai ricercatori. Ora, gli scienziati del Gladstone Institutes hanno identificato i segnali molecolari che dirigono questo processo. Così facendo, essi mostrano come anche il più complesso dei sistemi biologici, può essere diretto dai cambiamenti più sottili di segnalazione molecolari.
Nell’ultimo numero di Developmental Cell,Benoit Bruneau, ricercatore del laboratorio di Gladstone Benoit Bruneau e colleghi, descrivono l’ordine preciso e la tempistica dei segnali che stimolano la formazione delle arterie. Specificamente, essi hanno osservato una via di segnalazione molecolare da cui una proteina chiamata fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) dirige l’attivazione di Delta-like 4 (Dll4), che è fondamentale per la formazione arteria.
Arterie e vene hanno ciascuna identità diverse e funzioni distinte. Capire come le arterie sono fatte a livello molecolare – e in particolare come si differenziano dalle vene – è importante non solo per comprendere le malattie in cui le arterie e le vene si collegano in modo anomalo, ma anche per sviluppare strategie per produrre nuove arterie che potrebbero rivelarsi preziose per trattamento di malattia coronarica.
La chiave di questa comprensione risiede in Dll4, uno dei primi geni noti coinvolti nella formazione delle arterie. Infatti, gli scienziati attualmente utilizzano Dll4 come marcatore per identificare quali cellule cresceranno e si differenziarsi in arterie e quali non lo faranno. Dll4 agisce legandosi ad un’altra proteina – conosciuta come Notch – che a sua volta favorisce la formazione delle arterie.
Ma c’è un terzo giocatore in questo processo: Vegf, secreta dalle cellule nell’embrione, che tra l’altro attiva Dll4. Ma esattamente come Dll4, Notch e VEGF lavorano di concerto per trasformare le cellule embrionali in cellule che formeranno le arterie, ha messo in difficoltà i ricercatori.
“Sapevamo che Dll4, quando è attivato, dirige la formazione dell’arteria, ma non abbiamo potuto individuare come si è attivato” ha detto il Dott. Bruneau, che è anche un professore di pediatria presso l’Università della California, San Francisco,affiliato con Gladstone. “Qui, abbiamo mappato la serie di passaggi che precedono l’attivazione di Dll4 e che gettano le basi per la formazione di arterie, per far luce in una cosiddetta ‘scatola nera’ dello sviluppo embrionale.”
Per lo studio sono state utilizzate cellule appartenenti a embrioni di topo e zebrafish, al fine di determinare come il gene Dll4 si è acceso. I ricercatori hanno usato metodi sofisticati di biologia molecolare, insieme a esperimenti che hanno eliminato i geni specifici dai modelli animali, per riempire i passaggi che hanno portato dal Vegf segnalazione a Dll4 attivazione. E ciò che hanno trovato è stato sorprendente.
“Vegf scatena una cascata di segnali che alla fine attivano un gruppo di proteine, chiamato Mitogen Attivato proteine chinasi, o MAPKs, “spiega Gladstone, autore principale della ricerca. “Questo, a sua volta, attiva un altro gruppo di proteine, chiamate fattori di trascrizione ETS , ed è questo relè di segnalazione – da Vegf a MAPK a fattori ETS – che accende l’attività di Dll4, aiutando le cellule arteriose a crescere e guadagnare la loro identità cellulare nel corso del tempo “.
In biologia, una cascata di segnalazioni è una serie di reazioni a catena che aiutano le cellule amplificando un particolare segnale – come un effetto domino. Qui, il gruppo di ricerca ha identificato Vegf come il primo domino, seguito dalla attivazione di MAPK, poi ETS fattori e così via.
“È interessante notare che i fattori di ETS non sono specifici, ma piuttosto sono presenti in tutto l’embrione. Invece, la cascata di segnalazione Vegf avvisa solo quei MAPK e ETS fattori all’interno del regno di Dll4 – assicurando che solo le cellule corrette crescano e si differenzino nel tempo, per formare le arterie. ”
Questa ricerca è importante non solo perché si scopre il legame molecolare tra VEGF e Dll4, ma anche perché mostra come queste cascate di segnalazioni possono dirigere i geni – che normalmente sono attivi in tutto l’embrione – per eseguire attività solo in specifici tipi cellulari .
“Speriamo che questa ricerca contribuirà a curare i difetti congeniti legati alla formazione e manutenzione di arterie e vene e potrà anche produrre nuove strategie che portano allo sviluppo di arterie da cellule staminali e diventare utile per il trattamento della malattia coronarica “.
Fonte . Developmental Cell , 2013; DOI:10.1016/j.devcel.2013.06.007
