Antivirali/Studio-Immagine Credito Corona Borealis Studio / Shutterstock.com
Nuove prove rivelano che le terapie antivirali per il COVID-19 possono comportare gravi rischi cardiovascolari, il che richiede cautela nel trattamento dei pazienti vulnerabili.
Diversi antivirali, tra cui Remdesivir, Paxlovid, Molnupiravir e anticorpi monoclonali come Tixagevimab e Cilgavimab, sono stati riutilizzati per trattare COVID-19 o hanno ricevuto l’autorizzazione all’uso di emergenza (EUA). Farmaci antimalarici e antiparassitari come ivermectina, Idrossiclorochina e Clorochina sono stati anche studiati per la loro potenziale attività contro SARS-CoV-2.
Una recente revisione pubblicata sulla rivista Acta Pharmacologica Sinica esamina gli effetti avversi cardiovascolari associati ai farmaci antivirali utilizzati per trattare il COVID-19.
Informazioni sul virus
SARS-CoV-2 è un virus a singolo filamento di acido ribonucleico (RNA) racchiuso in un involucro proteico comprendente le proteine di membrana, spike e involucro. L’RNA virale è immagazzinato all’interno del nucleocapside, composto dalla proteina del nucleocapside.
La proteina spike del SARS-CoV-2 riconosce e successivamente si lega al recettore dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) presente sulla superficie della cellula ospite. La subunità S1 della proteina spike è costituita da un dominio N-terminale (NTD) e da un dominio di legame al recettore (RBD).
Il legame RBD-ACE2 causa la dissociazione della subunità S2 dalla molecola ACE2, che successivamente causa la transizione del virus da uno stato pre-fusione a uno stato post-fusione. Successivamente, il virus e le membrane delle cellule ospiti si fondono insieme, consentendo così l’ingresso del virus nella cellula.
ACE2 ed effetti avversi cardiovascolari
ACE2 regola gli effetti vasoattivi dell’ACE, che converte l’angiotensina I in angiotensina II, un potente agente vasocostrittore e pro-infiammatorio. L‘angiotensina II induce iperinfiammazione a causa del rilascio disregolato di citochine, che porta a gravi danni ai tessuti e insufficienza multiorgano, che è spesso caratteristica di COVID-19 grave.
Antivirali pre-pandemia ed effetti cardiovascolari
L’Idoxuridina è stato il primo antivirale approvato nel 1963 per le infezioni oculari da herpesvirus felino di tipo 1; da allora, sono stati approvati 37 antivirali per il trattamento di un’ampia gamma di infezioni causate dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV), dal virus dell’epatite B (HBV), dal citomegalovirus (CMV), dal virus dell’influenza, dal virus respiratorio sinciziale (RSV) e dal virus dell’epatite C (HCV).
Tra i farmaci usati per curare l’HIV ci sono gli inibitori della proteasi come Lopinavir/Ritonavir, che aumentano i livelli di lipidi nel sangue, nel fegato e nel cuore, oltre a indebolire l’attività di pompaggio del cuore. È stato anche osservato un danno endoteliale, che può causare aterosclerosi con le sue conseguenze cardiovascolari. Anche l’interferone-α, che viene usato nel trattamento di molteplici infezioni virali e tumori, è stato associato a effetti cardiaci avversi.
Remdesivir
Il Remdesivir è un profarmaco che si converte in un analogo del nucleotide adenosina, interrompendo così la replicazione virale. L’attività di vasodilatazione dell’adenosina può indurre il rilascio di catecolamine come l’epinefrina, aumentando così il rischio di tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e fibrillazione atriale.
Se somministrato per via endovenosa, il Remdesivir può innescare il prolungamento del QT e la potenzialmente mortale aritmia torsione di punta. Pertanto, il monitoraggio cardiaco continuo è essenziale per i pazienti COVID-19 trattati con Remdesivir, in particolare quelli con cardiopatia preesistente o anomalie elettrolitiche.
Paxlovid
Paxlovid, che consiste di Nirmatrelvir e Ritonavir, può causare bradicardia e disfunzione sinusale. Tuttavia, non è ancora chiaro quale componente di Paxlovid sia responsabile e quali meccanismi siano coinvolti in questo effetto collaterale avverso.
La tossicità del Paxlovid, quando combinato con Tacrolimus, un immunosoppressore, è stata segnalata in diversi casi. Il Paxlovid può anche aumentare il rischio di sanguinamento quando usato in combinazione con Ticagrelor, Warfarin o Rivaroxaban.
Il Paxlovid può anche interagire con altri farmaci, causando la disgregazione dei muscoli scheletrici e miopatia.
Molnupiravir
Le esterasi nel plasma dell’ospite attivano il molnupiravir nel suo analogo nucleosidico antivirale attivo EIDD-1931. Il Molnupiravir può aumentare lo stress ossidativo, che può causare danni ai tessuti. Tuttavia, come il Paxlovid, l’uso del Molnupiravir può ridurre il rischio di COVID-19 grave, in particolare tra i pazienti con diabete e i pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
Altri farmaci
L’Idrossiclorochina (HCQ) acidifica gli endosomi intracellulari e influenza il ciclo vitale virale in più fasi. I suoi effetti terapeutici possono essere sinergici con quelli dell’Azitromicina.
Tuttavia, sia l’HCQ che l’Azitromicina possono causare un prolungamento del QTc o aritmie cardiache. Pertanto, la combinazione di questi farmaci potrebbe non essere ideale per il COVID-19 grave o per i pazienti a rischio aumentato di prolungamento del QT.
Ivermectina
L‘Ivermectina inibisce le interazioni tra il virus e la cellula ospite, impedendo così il trasporto nucleare delle proteine virali. Tuttavia, i dati preclinici suggeriscono l’accumulo di Ivermectina nel cuore e l’inibizione delle correnti di potassio. I pazienti con COVID-19 trattati con ivermectina devono essere monitorati per aritmie o prolungamento del QT.
Anticorpi
Per trattare il COVID-19 sono stati utilizzati sia gli anticorpi monoclonali (mAb) che il plasma. Sono state segnalate aritmie cardiache con mAb, in particolare a seguito di trattamento con Tixagevimab o Cilgavimab.
La combinazione di Cilgavimab e Tocilizumab può causare eventi tromboembolici. L’ipertensione è più comunemente segnalata con mAb come Casirivimab e Imdevimab, Bamlanivimab da solo o con Etesevimab e Sotrovimab.
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Conclusioni
I potenziali effetti collaterali cardiovascolari delle terapie per il COVID-19 devono essere attentamente considerati prima di prescrivere questi agenti a pazienti ad alto rischio. Nonostante le osservazioni segnalate di cardiotossicità, sono necessari ulteriori studi per differenziare gli effetti cardiovascolari dell’infezione da SARS-CoV-2 da quelli degli antivirali. “Lo sviluppo futuro di farmaci antivirali assistito dalla più recente piattaforma di intelligenza artificiale potrebbe migliorare l’accuratezza nel prevedere le strutture delle biomolecole degli antivirali e quindi mitigare le avversità cardiovascolari ad essi associate “, concludono gli autori.
