(Antidolorifici-Immagine Credit Public Domain).
I ricercatori hanno sbloccato la chiave che potrebbe portare allo sviluppo di antidolorifici non oppioidi per trattare il dolore cronico. I ricercatori della Monash University hanno fatto una scoperta rivoluzionaria che potrebbe aprire la strada allo sviluppo di nuovi antidolorifici non oppioidi (analgesici) per trattare in modo sicuro ed efficace il dolore neuropatico.
La ricerca è stata pubblicata oggi sulla prestigiosa rivista Nature.
Il dolore neuropatico è un tipo di dolore cronico che può verificarsi se il tuo sistema nervoso è danneggiato o non funziona correttamente e può essere causato da lesioni, infezioni virali o trattamento del cancro, oppure essere un sintomo o una complicazione di condizioni come la sclerosi multipla e il diabete.
Immagine: un’illustrazione della struttura criogenica della microscopia elettronica del recettore umano dell’adenosina A1 (di colore blu) legato alla sua proteina di segnalazione (di colore rosa, verde e viola), dell’adenosina (sfere viola) e di un analgesico non oppioide proof-of-concept ( colorati come sfere arancioni). Credito: (C) Monash University
Il nuovo studio, condotto da ricercatori farmaceutici di fama mondiale del Monash Institute of Pharmaceutical Sciences (MIPS) e del Monash Biomedicine Discovery Institute (BDI), ha individuato un nuovo modo di colpire la proteina del recettore dell’adenosina A1, che è stata a lungo riconosciuta come un promettente obiettivo terapeutico per gli antidolorifici non oppioidi per il trattamento del dolore neuropatico, ma per il quale lo sviluppo di antidolorifici era fallito a causa della mancanza di una sufficiente selettività sul bersaglio, nonché di effetti avversi indesiderati.
Nello studio, i ricercatori del Monash hanno utilizzato l’elettrofisiologia e modelli preclinici del dolore per dimostrare che una particolare classe di molecole, chiamata “modulatore allosterico positivo” (PAM), può fornire un target molto più selettivo del recettore A1 legandosi a una regione diversa del proteina rispetto agli attivatori tradizionali, precedentemente studiati.
Un’altra svolta nello studio è stata facilitata dall’applicazione della criomicroscopia elettronica (cryoEM) per risolvere la struttura ad alta risoluzione del recettore A1 legato sia al suo attivatore naturale, l’adenosina, sia a un analgesico PAM, fornendo così la prima istantanea a livello atomico di dove si legano questi farmaci.
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Il dolore cronico rimane un onere sanitario globale diffuso, con la mancanza di attuali opzioni terapeutiche che porta a un’eccessiva dipendenza dagli antidolorifici oppioidi, che forniscono un sollievo limitato nei pazienti con dolore cronico (in particolare neuropatico), mentre mostrano gravi effetti avversi, come depressione respiratoria e dipendenza.
La nuova scoperta del Monash offre l’opportunità ai ricercatori di sviluppare farmaci non oppioidi privi di tali effetti collaterali.
Co-autore dello studio e Preside della Facoltà di Farmacia e Scienze farmaceutiche (sede del MIPS), il Prof. Arthur Christopoulos ha dichiarato: “Il mondo è nella morsa di una crisi globale degli oppiacei e c’è un urgente bisogno di farmaci non oppioidi sicuri ed efficaci”.
La Prof.ssa associata Wendy Imlach, che è a capo del laboratorio sui meccanismi del dolore alla BDI e co-autore del lavoro, ha dichiarato: “Questo studio ci ha aiutato a comprendere meglio i meccanismi alla base delle azioni dei farmaci allosterici. Una delle cose interessanti che abbiamo scoperto è che non solo i PAM sono stati in grado di ridurre il dolore neuropatico con effetti indesiderati minimi, ma in realtà hanno aumentato il loro livello di efficacia man mano che i segnali del dolore nel midollo spinale diventano più forti, evidenziando così il potenziale dei farmaci allosterici che sono unicamente sensibili al contesto della malattia”.
Il Prof. Christopoulos ha aggiunto: “Questo studio multidisciplinare fornisce ora un prezioso trampolino di lancio per la fase successiva della nostra scoperta di farmaci che sfrutterà le intuizioni basate sulla struttura per la progettazione di nuovi farmaci allosterici non oppioidi per trattare con successo il dolore cronico”.
L’articolo, “Meccanismi allosterici positivi dell’analgesia mediata dal recettore dell’adenosina A 1” di Christopher J. Draper-Joyce, Rebecca Bhola, Jinan Wang, Apurba Bhattarai, Anh TN Nguyen, India Cowie-Kent, Kelly O’Sullivan, Ling Yeong Chia, Hariprasad Venugopal, Celine Valant, David M. Thal, Denise Wootten, Nicolas Panel, Jens Carlsson, Macdonald J. Christie, Paul J. White, Peter Scammells, Lauren T. May, Patrick M. Sexton, Radostin Danev, Yinglong Miao, Alisa Glukhova, Wendy L. Imlach e Arthur Christopoulos, è stato pubblicato l’8 settembre 2021 sulla rivista Nature.
Questo lavoro è stato eseguito in collaborazione con ricercatori delle Università di Sydney, Kansas e Tokyo, dell’Università di Uppsala e del Centro ARC per la crio-microscopia elettronica delle proteine di membrana. È stato sostenuto dal National Health and Medical Research Council of Australia, dall’Australian Research Council, dall’Australian Heart Foundation, dall’American Heart Association, dal National Institutes of Health e dallo Swedish Research Council.
Fonte: Scitechdaily
