Gli scienziati hanno rivelato come un antibiotico di ultima istanza uccide i batteri facendoli “scopiare”. I risultati dello studio, condotto dell’Imperial College di Londra e dell’Università del Texas, potrebbero anche rivelare un potenziale modo per rendere “l’antibiotico più potente”.
(Superbatteri-Immagine: il superbatterio Pseudomonas aeruginosa dopo essere stato “schioccato” dall’antibiotico colistina. Credito: Imperial College London).
L’antibiotico colistina è diventato un trattamento di ultima istanza per le infezioni causate da alcuni dei superbatteri più resistenti del mondo. Tuttavia, nonostante sia stato scoperto oltre 70 anni fa, il processo mediante il quale questo antibiotico uccide i batteri è stato, fino ad ora, un mistero. Ora, i ricercatori hanno rivelato che la colistina perfora i batteri, facendoli scoppiare come palloncini. Il lavoro, finanziato dal Medical Research Council e dal Wellcome Trust,+ e pubblicato sulla rivista eLife, ha anche identificato un modo per rendere l’antibiotico più efficace nell’uccidere i batteri.
La colistina è stata descritta per la prima volta nel 1947 ed è uno dei pochissimi antibiotici attivi contro molti dei superbatteri più mortali, tra cui l’E. coli, che causa infezioni potenzialmente letali del flusso sanguigno e lo Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii che spesso infettano polmoni di persone che ricevono ventilazione meccanica in unità di terapia intensiva.
Spiegano gli autori:
“L’emergere di patogeni Gram-negativi multi-farmaco resistenti come Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Pseudomonas aeruginosa ha portato a un maggiore uso di antibiotici polimixina che spesso sono l’unica opzione terapeutica di ultima istanza praticabile. Clinicamente vengono utilizzati due antibiotici polimixinici strettamente correlati, colistina (polimixina E) e polimixina B, che condividono un alto grado di somiglianza strutturale, costituiti da un anello peptidico cationico di 7 aminoacidi collegati a una coda acilica idrofobica da una catena lineare di tre aminoacidi. Le polimixine sono rapidamente battericide nei confronti dei batteri Gram-negativi in vitro, ma sono notevolmente meno efficaci in vivo, con fino al 70% dei pazienti che non risponde al trattamento con colistina. Restrizioni al dosaggio dovute alla nefrotossicità delle polimixine significano che solo il 50% delle persone con funzione renale normale raggiunge una concentrazione sierica allo stato stazionario sufficiente per uccidere i batteri. In quanto tale, vi è un disperato bisogno di sviluppare nuovi approcci per migliorare l’efficacia degli antibiotici polimixinici. Gli ostacoli all’aumento dell’efficacia della polimixina includono le lacune significative nella nostra comprensione della loro modalità di azione. Sebbene sia ben stabilito che il legame delle polimixine al lipopolisaccaride (LPS) sulla superficie dei batteri Gram-negativi porta alla rottura della membrana esterna (OM), non è chiaro come ciò si traduca in lisi cellulare e morte batterica. Si ipotizza che il danno al monostrato LPS consenta alle polimixine di attraversare l’OM attraverso un processo di ‘assorbimento auto-diretto’, sebbene ciò non sia stato dimostrato sperimentalmente. Una volta attraversato l’OM, le polimixine permeano la membrana citoplasmatica (CM), necessaria per la lisi batterica e l’uccisione. Tuttavia, il meccanismo con cui la colistina danneggia il CM non è chiaro. È stato proposto che l’attività tensioattiva delle polimixine, conferita dall’anello peptidico caricato positivamente e dalla coda idrofobica, sia sufficiente a compromettere il doppio strato fosfolipidico del CM tramite un effetto simile a un detergente. A sostegno di ciò, le polimixine possono interagire con le membrane cellulari dei mammiferi, portando a cambiamenti nella permeabilità del monostrato epiteliale. Gli antibiotici polimixinici hanno anche una certa attività inibitoria contro il batterio Gram-positivo Streptococcus pyogenes , dove il CM è formato da un doppio strato fosfolipidico“.
Vedi anche:Nuova terapia combatte le infezioni da superbatteri resistenti agli antibiotici
I superbatteri E. coli e lo Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii, hanno due membrane. La colistina perfora entrambe le membrane, uccidendo i batteri. Tuttavia, mentre era noto che la colistina danneggia la membrana esterna prendendo di mira una sostanza chimica chiamata lipopolisaccaride (LPS), non era chiaro come fosse stata perforata la membrana interna. Ora, un team guidato dal Dott. Andrew Edwards del Dipartimento di malattie infettive dell’Imperial, ha dimostrato che la colistina colpisce anche LPS nella membrana interna, anche se è presente molto poco.
Il Dottor Edwards ha detto: “Sembra ovvio che la colistina danneggerebbe entrambe le membrane allo stesso modo, ma si è sempre ipotizzato che la colistina danneggiasse le due membrane in modi diversi. C’è così poco LPS nella membrana interna che non sembrava possibile e all’inizio eravamo molto scettici. Tuttavia, cambiando la quantità di LPS nella membrana interna in laboratorio e anche modificandola chimicamente, siamo stati in grado di dimostrare che la colistina fora davvero entrambe le membrane batteriche allo stesso modo e che questo uccide il superbatterio“. Successivamente, il team ha deciso di vedere se potevano usare queste nuove informazioni per trovare modi per rendere la colistina più efficace nell’uccidere i batteri.
I ricercatori si sono concentrati su un batterio chiamato Pseudomonas aeruginosa che causa anche gravi infezioni polmonari nelle persone con fibrosi cistica. Hanno scoperto che un nuovo antibiotico sperimentale, chiamato Murepavadina, ha causato un accumulo di LPS nella membrana interna del batterio, rendendo molto più facile per la colistina perforarla e uccidere i batteri. Il team afferma che poiché la Murepavadina è un antibiotico sperimentale, non può ancora essere utilizzata di routine nei pazienti, ma gli studi clinici dovrebbero iniziare a breve. Se questi studi avranno successo, potrebbe essere possibile combinare la Murepavadina con la colistina per creare un potente trattamento per una vasta gamma di infezioni batteriche. Akshay Sabnis, autore principale del lavoro e anche lui del Dipartimento di malattie infettive, ha dichiarato: “Mentre la crisi globale della resistenza agli antibiotici continua ad accelerare, la colistina sta diventando sempre più importante come l’ultima opzione per salvare la vita dei pazienti infettati da superbatteri. Rivelando come funziona questo vecchio antibiotico, potremmo escogitare nuovi modi perchè possa uccidere i batteri in modo ancora più efficace, aumentando il nostro arsenale di armi contro i superbatteri”.
Fonte: eLife
