(Anemia falciforme-Immagine:questa struttura a raggi X mostra FTX-6058 legato al suo bersaglio proteico. Credito Fulcrum Therapeutics).
Per i milioni di persone in tutto il mondo affette da anemia falciforme, ci sono solo poche opzioni di trattamento, che includono trapianti rischiosi di midollo osseo, terapia genica o altri trattamenti che affrontano un sottoinsieme di sintomi. Oggi, i ricercatori descriveranno la scoperta di una piccola molecola con il potenziale per affrontare la causa principale dell’anemia falciforme aumentando i livelli di emoglobina fetale, una forma sana che gli adulti normalmente non producono. Il farmaco può essere formulato in una comoda compressa giornaliera.
I ricercatori presenteranno i loro risultati oggi all’incontro di primavera dell’American Chemical Society (ACS).
“Utilizzando la nostra sonda proprietaria per piccole molecole e RNA guida CRISPR, abbiamo esaminato un modello cellulare rilevante per la malattia che ci ha permesso di individuare un target per il trattamento“, afferma Ivan V. Efremov, Ph.D., Direttore senior, capo della chimica medicinale della Fulcrum Therapeutics, che presenta il lavoro.
L’anemia falciforme si verifica quando il gene responsabile dell’istruzione delle cellule di produrre due delle quattro proteine dell’emoglobina contiene un errore. La mutazione fa sì che l’emoglobina adotti una forma rigida a falce che si traduce in un ridotto trasporto di ossigeno in tutto il corpo. Le cellule di forma irregolare rimangono bloccate nei vasi sanguigni provocando episodi dolorosi noti come crisi vaso-occlusive. Le cellule muoiono anche molto prima dei normali globuli rossi, causando anemia. Oltre a questi sintomi, i pazienti sono ad alto rischio di sviluppare ictus, malattie cardiache, insufficienza renale e altre condizioni pericolose per la vita.
È interessante notare che i pazienti con cellule falciformi non iniziano la vita con un malfunzionamento dell’emoglobina. Nel grembo materno, gli esseri umani producono emoglobina “fetale” che trasporta normalmente l’ossigeno. Tre o quattro mesi dopo la nascita, tuttavia, le cellule smettono di esprimere l’emoglobina fetale e passano a una versione per adulti. L’emoglobina adulta espressa dai pazienti con anemia falciforme è difettosa, ma questi pazienti portano ancora cellule staminali nel loro midollo osseo con il potenziale per produrre emoglobina fetale.
I pazienti che hanno quella che viene chiamata una persistenza ereditaria dell’emoglobina fetale attingono automaticamente a questa risorsa. “Hanno la mutazione delle cellule falciformi, ma ulteriori mutazioni provocano la continua espressione dell’emoglobina fetale nell’età adulta”, afferma Christopher Moxham, Ph.D., Direttore scientifico di Fulcrum Therapeutics. “Con livelli di emoglobina fetale intorno al 25-30%”, dice, “viene ripristinata una sufficiente funzione dei globuli rossi in modo che questi pazienti possano diventare asintomatici”.
Vedi anche:Anemia falciforme: verso un trattamento migliore
Il team ha sviluppato un farmaco, chiamato FTX-6058 che imita l’effetto osservato nei pazienti con persistenza ereditaria dell’emoglobina fetale, come dimostrato nei sistemi di analisi delle cellule di origine umana e nei modelli murini. Il farmaco si lega a una proteina all’interno delle cellule staminali del midollo osseo destinate a diventare globuli rossi maturi e ripristina la loro espressione di emoglobina fetale. “Ciò che è veramente fondamentale è che FTX-6058 sovraregola l’emoglobina fetale attraverso tutti i globuli rossi, una distribuzione pancellulare”, dice Efremov. Fulcrum ha avviato una sperimentazione di sicurezza di fase 1 in volontari adulti sani lo scorso anno dopo che gli esperimenti preclinici hanno mostrato un aumento dei livelli di emoglobina fetale a circa il 25-30%.
“Ciò che distingue FTX-6058 è che prende di mira la causa principale dell’anemia falciforme“, afferma Moxham. “Altri farmaci approvati in questo spazio, in particolare dal 2019, stanno trattando i sintomi della malattia, l’anemia o le crisi vaso-occlusive“. Esperimenti preclinici che confrontano l’FTX-6058 con un altro richiamo dell’emoglobina fetale , l’idrossiurea, approvato negli anni ’90, hanno dimostrato che il nuovo farmaco candidato supera l’attuale trattamento e, secondo Moxham, offre il potenziale per una terapia trasformativa.
Il team sta attualmente progettando una sperimentazione clinica di fase 2 per persone affette da anemia falciforme che prevede di avviare entro la fine del 2021. I ricercatori sono inoltre in procinto di caratterizzare ulteriormente questa molecola terapeutica, utilizzando tecnologie genomiche e sistemi di analisi cellulare aggiuntivi per chiarire i dettagli di come funziona esattamente. Oltre all’anemia falciforme, Fulcrum sta anche valutando una strategia clinica per esplorare l’uso di FTX-6058 nelle persone che convivono con la β-talassemia, una malattia del sangue in cui la produzione di emoglobina è ridotta.
Fonte:EurekAlert
