Anemia falciforme-Immagine: astratto grafico-Credito Science.
Le cellule staminali del sangue si sviluppano attraverso diverse fasi per diventare globuli rossi completamente maturi. Questo processo biologico fondamentale è definito da una serie di complessi processi metabolici, che sono spesso disregolati in disturbi del sangue come l’anemia falciforme e la β-talassemia.
Gli scienziati del St. Jude Children’s Research Hospital hanno identificato un ruolo precedentemente non conosciuto dell’amminoacido glutammina in questo processo. In particolare, il lavoro rivela che la modulazione del metabolismo della glutammina è una potenziale via terapeutica per i comuni disturbi dei globuli rossi. Inoltre, l’abbondanza di glutammina può servire come strumento per valutare l’efficacia terapeutica.
I risultati dello studio sono stati pubblicati su Science.
Questi risultati derivano da una ricerca biologica fondamentale per comprendere il metabolismo dei globuli rossi. Nonostante rappresentino l’84% delle cellule totali di un adulto maturo, i globuli rossi sono unici nella loro funzione metabolica.
“I globuli rossi maturi non hanno organelli, come i mitocondri”, ha affermato il coautore corrispondente Jian Xu, Ph.D., St. Jude Department of Pathology e Center of Excellence for Leukemia Studies. “Questo solleva un’importante questione su come i globuli rossi maturi affrontino le esigenze metaboliche per costruire una biomassa così massiccia”.
Xu, insieme al coautore corrispondente Min Ni, Ph.D., St. Jude Department of Oncology, si è prefissato di comprendere i processi metabolici che regolano la normale maturazione dei globuli rossi e come questa potrebbe essere alterata in vari disturbi. Il team di ricerca collaborativa ha profilato sistematicamente i cambiamenti metabolici attraverso ogni fase di maturazione dei globuli rossi.
“Abbiamo fatto una scoperta molto sorprendente riguardo alla glutammina, che di solito viene scomposta dalle cellule staminali per varie esigenze metaboliche”, ha spiegato Xu. “Abbiamo scoperto che questo processo è completamente invertito durante la successiva differenziazione. Le cellule smettono di scomporre la glutammina e iniziano a sintetizzarla invertendo completamente la reazione”.
La glutammina sintetasi è la chiave per la rimozione delle tossine
La glutammina viene scomposta come fonte di energia nella maturazione precoce delle cellule del sangue. Tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che l’enzima glutammina sintetasi capovolge il copione nelle fasi successive dello sviluppo. L’eme è il componente principale dell’emoglobina, la proteina nei globuli rossi che trasporta l’ossigeno.
La maturazione dei globuli rossi dipende dalla produzione di eme, ma l’ammonio (un sottoprodotto della produzione di eme) può accumularsi se non viene rimosso, causando stress ossidativo. I ricercatori hanno scoperto che i globuli rossi iniziano a produrre glutammina sintetasi per facilitare la rimozione dell’ammonio combinando il glutammato con l’ammonio per produrre glutammina.
“Abbiamo studi molecolari genetici e biochimici che dimostrano che questo processo metabolico viene completamente invertito per detossificare l’ammonio generato per supportare la biosintesi dell’eme“, ha affermato Xu.
Questo lavoro ha un impatto sul trattamento dei disturbi dei globuli rossi, come la β-talassemia, perché i farmaci usati per trattare questi disturbi sono associati a una migliore maturazione dei globuli rossi. Tuttavia, poiché la glutammina sintetasi si trova in tutto il corpo, la sua rimozione è letale.
“Nei nostri studi genetici, vediamo raramente pazienti con mutazioni del gene della glutammina sintetasi”, ha spiegato Ni. “Questo gene è anche fondamentale per lo sviluppo embrionale, quindi l’intero corpo è interessato”.
Attraverso l’inattivazione condizionale dell’enzima, i ricercatori hanno identificato un legame diretto tra l’interruzione del metabolismo della glutammina e i disturbi dei globuli rossi.
“Mostriamo che questo processo è compromesso in vari disturbi dei globuli rossi, come la β-talassemia”, ha detto Xu. “Ciò causa un fenotipo metabolico che assomiglia a una carenza di glutammina sintetasi, che può essere caratterizzata da livelli aumentati di glutammato e ammoniaca e livelli diminuiti di glutammina“.
Il collegamento mancante tra glutammina e disturbi del sangue
I ricercatori hanno identificato l’ossidazione della glutammina sintetasi come la fonte di questa carenza nella β-talassemia. Inoltre, aumentando l’espressione della proteina, i ricercatori hanno riacquistato l’attività enzimatica per trattare la condizione. Attualmente, l’anemia nella β-talassemia può essere trattata con il farmaco Luspatercept; tuttavia, il modo in cui questo farmaco funziona non è completamente compreso.
In collaborazione con il Dott. Mitchell Weiss, Ph.D., Direttore del Dipartimento di ematologia dello St. Jude e altri collaboratori, Xu e Ni hanno identificato un aumento del rapporto glutammina-glutammato negli studi che coinvolgono il Luspatercept, il che indica che il farmaco probabilmente agisce ripristinando i livelli di glutammina.
“Questo sarà il primo rapporto a stabilire un collegamento tra il beneficio terapeutico di questo farmaco e il miglioramento del metabolismo della glutammina “, ha affermato Xu.
La L-glutammina è anche usata per alleviare i sintomi della malattia della anemia falciforme, ma il modo in cui questo farmaco funziona è risultato ugualmente controverso. I risultati indicano che l’efficacia degli integratori di L-glutammina probabilmente si verifica riparando la rottura della glutammina sintetasi.
“Integrando la glutammina, si forniscono ai globuli rossi glutammina aggiuntiva per varie esigenze“, ha spiegato Xu. “Questo potrebbe spiegare perché la L-glutammina è benefica per i pazienti affetti da anemia falciforme; è qualcosa che stiamo studiando attivamente“.
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Oltre al suo impatto diretto sul trattamento delle patologie dei globuli rossi, i risultati suggeriscono che caratteristiche metaboliche come i rapporti glutammina-glutammato possono essere utilizzate come biomarcatori per molte altre malattie.
Fonte:Science
