(Alzheimer-Immagine di microscopica di cellule nervose umane del locus coeruleus, pseudo-colorate in blu, che esprimono il recettore GABA-A alfa 3, pseudo-colorate in giallo. Si noti come il segnale per i recettori alfa 3 copre quasi completamente le cellule LC, indicando quanto sia importante questa proteina per controllare l’attività LC. Lo studio ha scoperto che la patologia dell’Alzheimer altera l’espressione e la funzione di questa proteina, compromettendo così la funzione LC. Credito: Università di Portsmouth).
I neuroscienziati dell’Università di Portsmouth, con collaboratori nel Regno Unito e negli Stati Uniti, hanno realizzato uno studio sul morbo di Alzheimer che potrebbe ispirare trattamenti migliori e diagnosi precoci.
I ricercatori hanno scoperto per la prima volta una proteina chiave in una delle prime regioni del cervello ad essere colpita dall’Alzheimer.
Lo studio, guidato da Jerome Swinny, Professore di neurofarmacologia presso l’Università di Portsmouth e finanziato dall’Alzheimer’s Society, si proponeva di comprendere appieno come questa regione del cervello cambia nelle prime fasi della malattia e perché.
I ricercatori sperano che i risultati possano aiutare a facilitare la diagnosi precoce o l’identificazione di trattamenti che possono alterare la natura progressiva della condizione.
Lo studio è stato pubblicato su Neuropathology and Applied Neurobiology.
Il Professor Swinny ha dichiarato: “Questa svolta fornisce la direzione per studi futuri incentrati sullo sviluppo di diversi farmaci da utilizzare nelle fasi appropriate della condizione. Fino ad ora abbiamo utilizzato farmaci che affrontano solo i sintomi dell’Alzheimer e i loro effetti svaniscono dopo un certo numero di anni. L’uso di farmaci specificamente progettati per colpire la patologia in fase iniziale sottostante, potrebbe aiutare ad arginare l’ulteriore progressione della malattia in tutto il resto del cervello, migliorando così la qualità della vita di coloro che convivono con l’Alzheimer e di coloro che se ne prendono cura “.
I ricercatori si sono concentrati su come cambia il cervello nelle prime fasi della condizione.
Questo studio è stato scientificamente impegnativo perché la diagnosi inequivocabile di Alzheimer si verifica solo nella fase avanzata della condizione.
Per la prima volta, le proteine chiave, gli oligomeri β dell’amiloide (AβO) coinvolti nella patologia dell’Alzheimer, sono stati trovati in una delle prime regioni del cervello colpite dalla condizione: il locus coeruleus (LC). Ciò è significativo perché fino ad ora si credeva che l’AβO non fosse una componente significativa della patologia dell’Alzheimer all’interno del locus coeruleus, specialmente nelle prime fasi.
La patologia correlata all’Alzheimer è rilevabile per la prima volta in alcune regioni del cervello, molto prima che i pazienti manifestino sintomi clinici. Tuttavia, poiché è una malattia progressiva, alla fine si diffonde in tutto il cervello causando un grado significativo di perdita di cellule nervose, dando origine ai sintomi principali come i cambiamenti nel modo in cui pensiamo, ricordiamo o affrontiamo le sfide emotive quotidiane.
Cosa significa questo per la diagnosi precoce?
Il locus coeruleus controlla una serie di funzioni cerebrali chiave che sono gravemente compromesse nell’Alzheimer, come la memoria, la cognizione e la nostra risposta allo stress. Un ampio corpo di prove, utilizzando l’imaging del cervello, indica anche che ci sono cambiamenti nella struttura di LC durante lo sviluppo dell’Alzheimer. Tuttavia, il modo in cui l’Alzheimer altera la funzione di LC, a livello delle singole cellule nervose, è stato relativamente meno ben compreso.
Questo studio, utilizzando un modello animale di Alzheimer, ha fornito la prima dimostrazione che l’AβO, trovato nei malati di Alzheimer, provoca l’eccessiva attività delle cellule nervose in LC. Ciò è notevole perché si ritiene che livelli così elevati di attività LC determinino cambiamenti nel comportamento umano che rispecchiano da vicino quelli osservati nelle prime fasi delle persone che vivono con l’Alzheimer, come l’instabilità emotiva e una maggiore risposta allo stress.
Questi risultati possono quindi aiutare a spiegare perché tali comportamenti si verificano durante questa fase della condizione.
Il Professor Swinny ha dichiarato: “Questa ricerca è importante perché possiamo combinare questa conoscenza sui cambiamenti nella funzione di LC, con la conoscenza esistente del suo cambiamento nella struttura, per guidare lo sviluppo di protocolli diagnostici migliorati, come l’imaging cerebrale funzionale, durante le prime fasi. Questi strumenti diagnostici precoci e affidabili sono essenziali per qualsiasi intervento sui pazienti, siano essi nuovi trattamenti farmacologici o l’ottimizzazione delle cure”.
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Cosa significa questo in termini di trattamento precoce?
Gli scienziati hanno identificato il meccanismo attraverso il quale le proteine AβO alterano l’attività delle cellule nervose nel locus coeruleus. Hanno scoperto che le proteine AβO compromettono la funzione di un’altra proteina che è fondamentale per regolare il modo in cui le cellule nervose sono attive nel cervello. Questa proteina è chiamata recettore GABA-A alfa 3.
La Dr.ssa Louise Kelly, ricercatrice principale, ha intrapreso questo progetto come suo dottorato di ricerca nel laboratorio del Professor Swinny. Ora è ricercatrice sull’Alzheimer presso l’Università di Southampton.
Ha detto Kelly: “I recettori GABA-A alfa 3 fanno parte di una classe di sostanze chimiche del cervello che sono responsabili del controllo del modo in cui le cellule nervose diventano attive; possiamo considerarli i “freni del cervello”. Se la loro funzione è compromessa, le cellule nervose diventano troppo attive. Oltre a modificare la funzione cerebrale, una grave conseguenza di tale iperattività è la morte delle cellule nervose, che è ciò che vediamo nell’Alzheimer.
“Questo suggerisce un meccanismo comune per questa fase iniziale della condizione, che se mirato, forse attraverso farmaci che migliorano la loro funzione, potrebbe aiutare ad arginare un’ulteriore progressione in tutto il cervello, migliorando così la qualità della vita di coloro che vivono con la condizione”.
Infine, il team ha scoperto un’altra proteina che controlla anche l’attività delle cellule nervose in LC, ma è resistente alla patologia mediata da AβO. Ciò ha aumentato la prospettiva di nuovi target farmacologici per invertire i cambiamenti indotti da ABO nella LC.
Louise spiega: “Questa proteina è chiamata trasportatore della glicina 1 (GlyT1). Siamo stati in grado di dimostrare che i farmaci che modulano GlyT1, sono in grado di invertire l’iperattività delle cellule nervose LC a causa dell’AβO. Questo è importante perché i modulatori di GlyT1 sono attualmente in fase di sperimentazione clinica, da parte di altri ricercatori, come potenziatori cognitivi in una serie di altre condizioni, come la schizofrenia. Si sono dimostrati sicuri e quindi aumentano la possibilità di essere riproposti per altre condizioni che compromettono la cognizione, come l’Alzheimer.
“È emozionante pensare di aver scoperto almeno due potenziali percorsi (GABA-A alfa 3 e GlyT1) da indirizzare in termini di miglioramento dei cambiamenti che si verificano nelle prime fasi dell’Alzheimer.
“La prossima fase di questa ricerca si concentrerà sulla valutazione di quali di queste strategie sono più efficaci per la futura strategia di trattamento”. Il Dottor Richard Oakley, capo della ricerca presso l’Alzheimer’s Society, ha detto: “C’è ancora molto da mettere insieme su ciò che accade nel cervello nelle primissime fasi della demenza e sui primi segni esteriori che potrebbero causare. Problemi con l’umore e l’instabilità emotiva potrebbero essere alcuni di questi segni: in questo studio finanziato dall’Alzheimer’s Society gli autori suggeriscono un’ipotesi davvero interessante di come una proteina chiave dell’Alzheimer, la beta amiloide, possa essere collegata all’iperattività in un’area specifica del cervello che influenza la nostra risposta allo stress. Armati di una maggiore conoscenza come questa di questi primissimi cambiamenti cerebrali e del loro potenziale effetto sul comportamento delle persone, i nostri ricercatori saranno in grado di far avanzare rapidamente la ricerca di farmaci per fermare questi cambiamenti cerebrali nelle loro tracce e un giorno fermare del tutto la demenza. C’è molto di più da mettere insieme prima e con la pandemia che colpisce duramente i nostri finanziamenti, abbiamo urgente bisogno di donazioni per continuare a finanziare ricerche cruciali come questa”.
