Alzheimer: verso l’ipotesi noradrenergica basata sull’astroglia

Alzheimer-Immagine Credit Public Domain-

La malattia di Alzheimer (AD) è la forma più comune di demenza che ha colpito nel 2021 6,2 milioni di persone negli Stati Uniti e il 72% ha più 75 anni. Si prevede che l’AD e altre cure sanitarie correlate alla demenza e i costi associati nei soli Stati Uniti aumenteranno da $ 355 miliardi nel 2021 a $ 1,1 trilioni entro il 2050. La prevalenza e l’incidenza  della malattia sono simili nell’UE.

Sebbene siano attualmente disponibili alcuni trattamenti sintomatici con efficacia limitata, è stato solo nell’estate del 2021 che Aducanumab (Aduhelm™, Biogen), un anticorpo terapeutico, è stato approvato condizionatamente per il trattamento delle prime fasi dell’AD negli Stati Uniti, ma non nella UE. Il meccanismo d’azione di Aducanumab è quello di colpire i depositi extracellulari di β-amiloide (uno dei tratti distintivi dell’Alzheimer).  Mentre un anticorpo anti-β-amiloide simile (Lecanemab, Eisai, Biogen) è in fase di test con risultati provvisori un po’ più promettenti (28 settembre 2022), l’Alzheimer rimane un’importante esigenza medica insoddisfatta, che colpisce milioni di persone in tutto il mondo.

La fisiopatologia dell’AD è poco conosciuta. Ci sono molte ipotesi principali alla base della patogenesi dell’AD, tra cui cascata amiloide, neurovascolare, propagazione della tau, mitocondriale e quella colinergica (ACh), essendo la teoria più antica, che postula la scomparsa dei neuroni ACh del nucleo basale di Meynert (NBM) come un evento cruciale. La natura della perdita di neuroni ACh nell’AD è attualmente sconosciuta, ma è stata collegata a livelli insufficienti del fattore di crescita nervoso (NGF), che in parte dipende dalla regolazione astrocitaria della plasmina, un enzima coinvolto nell’elaborazione dell’NGF. 

Anche gli astrociti, cellule chiave che forniscono l’omeostasi nel sistema nervoso centrale (SNC), sono coinvolti nell’AD attraverso la neurodegenerazione dei neuroni del locus coeruleus (LC), la principale fonte di noradrenalina (NA) nel SNC che svolge un ruolo fondamentale in molte funzioni, tra cui l’attenzione, l’eccitazione, il sonno/veglia, la coscienza così come nell’apprendimento e nella memoria. Non è chiaro perché i neuroni LC degenerino, ma sono particolarmente suscettibili allo stress ossidativo, probabilmente a causa del loro fabbisogno energetico relativamente elevato, e la loro localizzazione vicino al quarto ventricolo li espone a fattori ambientali dannosi.

La scomparsa del sistema noradrenergico è stata discussa per diversi anni come possibile fattore causale dell’AD, essendo presente spesso decenni prima della comparsa dei sintomi clinici  e fornendo un importante contributo alla perdita della riserva neurale nell’AD. 

Le strategie per aumentare i livelli di noradrenalina NA nel sistema nervoso centrale, attenuandone la degradazione tramite inibitori della monoaminossidasi (MOA) o inibendo l’assorbimento dallo spazio sinaptico/extracellulare tramite trasportatori di membrana, non sono riuscite ad essere molto efficaci clinicamente. Sebbene la disfunzione dei neuroni del locus coeruleus-noradrenalina nell’AD non sia chiara, è probabile che comporti compromissioni dei meccanismi attivati ​​da diversi recettori adrenergici su vari tipi di cellule neurali.

Gli astrociti presentano una densità particolarmente elevata di recettori β-adrenergici, che regolano la glicolisi aerobica con il prodotto finale lattato negli astrociti, un carburante trasportato ai neuroni per produrre energia, un concetto noto come navetta da astrocita a neurone lattato (ANLS). È stato dimostrato che il rilascio di noradrenalina dai neuroni del locus coeruleus LC stimola la produzione di lattato negli astrociti e il conseguente rilascio di lattato dagli astrociti può stimolare ulteriormente la produzione di lattato astrogliale attraverso un meccanismo simile a un recettore ancora sconosciuto. È probabile che la riduzione di noradrenalina nell’AD e la ridotta produzione di lattato negli astrociti siano contemporaneamente collegate allo stato ipometabolico del cervello, comunemente osservato nei pazienti con AD. 

Poiché entrambi i sistemi ACh e noradrenergici condividono la caratteristica anatomica di fornire un’innervazione diffusa al sistema nervoso centrale e di mediare le funzioni relative agli aspetti dell’apprendimento e della memoria, si pone la domanda su quale di questi sistemi degeneri per primo nell’AD. A causa della loro peculiare richiesta metabolica, è più probabile che i neuroni LC siano inclini a degenerare rapidamente, portando alla perdita secondaria del neurone ACh. Tuttavia, mancano prove sperimentali definitive per mostrare come la lesione selettiva dei neuroni NA e/o ACh influenzi vari aspetti delle letture cognitive, correlate all’AD. I recenti esperimenti in cui sono state utilizzate immunotossine specifiche per i neuroni NA e ACh hanno rivelato che acetilcolina e NA regolano in modo differenziale l’apprendimento spaziale e la memoria dipendenti dall’ippocampo nei ratti. In particolare, la lesione dei neuroni NA o ACh non ha influenzato la memoria di riferimento, mentre la lesione combinata sì. Inoltre, la lesione selettiva del solo LC ha provocato una compromissione della memoria di lavoro, che non è stata ulteriormente esacerbata dalla concomitante lesione dei neuroni ACh (Figura 1; de Leo et al.). Questi risultati indicano un ruolo preminente dei neuroni NA rispetto a quelli ACh nelle menomazioni della memoria di lavoro, rilevanti per l’Alzheimer, e sono coerenti con una compromissione metabolica specifica degli astrociti in un modello murino di disabilità intellettiva. 

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Figura 1.

Immagine: ruolo dominante del LC ascendente noradrenergico rispetto alle proiezioni ACh del proencefalo basale nella regolazione dell’apprendimento spaziale e della memoria. A: per ledere selettivamente i neuroni ACh nel proencefalo basale e i neuroni noradrenergici (NA) nel LC, le immunotossine 192 IgG-saporina o anti-dopamina-ß-idrossilasi (DBH)-saporina sono state iniettate da sole o in combinazione nei ventricoli laterali (piano coronale) di cuccioli di ratto di 4-8 giorni come rappresentati schematicamente. B: esempi rappresentativi di istochimica dell’acetilcolinesterasi (AChE) e di immunoistochimica DBH-ir nel giro dentato ippocampale che illustrano, sul piano coronale, gli effetti dei protocolli di lesione. Si noti il ​​pattern di innervazione ACh (cioè AChE-positivo) o noradrenergico (cioè DBH-immunoreattivo) nei controlli e la sua perdita negli animali con lesioni singole e doppie. Si noti inoltre che nei campioni degli animali con singola lesione ACh e degli animali con doppia lesione ACh/NA, sono presenti fibre immunoreattive DBH spesse e grossolane (frecce) che fuoriescono dai gangli cervicali superiori in risposta alla perdita di ACh. Queste fibre, tuttavia, non sembrano fornire alcun contributo funzionale alla lettura comportamentale. C: percorsi di nuoto rappresentativi presi dai ratti nei vari gruppi di trattamento durante la ricerca della piattaforma nascosta nell’attività Radial Arm Water Maze (RAWM). Si notino i rapidi miglioramenti del controllo e degli animali con singola lesione ACh, che riducono notevolmente la latenza e gli errori (cioè entrare in un braccio sbagliato) tra la prima e la seconda prova e le drammatiche menomazioni degli animali nella singola lesione NA e nel Gruppi di doppia lesione ACh/NA, che non mostrano miglioramenti. 

In sintesi, mentre sia l’ACh che il sistema noradrenergico coinvolgono gli astrociti nella loro funzione correlata all’AD, è probabile che prendere di mira i meccanismi LC-NA-dipendenti della funzione astrogliale, coinvolti nelle prime fasi dell’AD, possa essere promettente per lo sviluppo di nuovi farmaci. 

Fonte:Function