Alzheimer: una rara mutazione ritarda l’insorgenza

I ricercatori hanno identificato un uomo con una rara mutazione genetica che lo ha protetto dallo sviluppo della demenza in tenera età. La scoperta, pubblicata il 15 maggio su Nature Medicine, potrebbe aiutare i ricercatori a comprendere meglio le cause della malattia di Alzheimer e potenzialmente portare a nuove cure.

Da quasi 40 anni, il neurologo Francisco Lopera dell’Università di Antioquia a Medellín, in Colombia, segue una famiglia allargata i cui membri sviluppano l’Alzheimer sulla quarantinadi anni o prima. Molti dei circa 6.000 membri della famiglia sono portatori di una variante genetica chiamata mutazione paisa che porta inevitabilmente alla demenza ad esordio precoce. Ma ora, Lopera e i suoi collaboratori hanno identificato un membro della famiglia con una seconda mutazione genetica, che lo ha protetto dalla demenza fino all’età di 67 anni.

“Leggere quel documento mi ha fatto rizzare i peli sulle braccia”, dice la neuroscienziata Catherine Kaczorowski dell’Università del Michigan ad Ann Arbor. “È una nuova strada importante per perseguire nuove terapie per il morbo di Alzheimer”.

Proteina mutata

Lopera e i suoi colleghi hanno analizzato i genomi e le storie mediche di 1.200 colombiani con la mutazione paisa, che causa la demenza intorno ai 45-50 anni. Hanno identificato l’uomo con la seconda mutazione quando aveva 67 anni e aveva solo un lieve deterioramento cognitivo.

Quando i ricercatori hanno scansionato il suo cervello, hanno trovato alti livelli di complessi proteici appiccicosi noti come placche amiloidi, che si pensa uccidano i neuroni e causino demenza, così come una proteina chiamata tau che si accumula con il progredire della malattia. “Il cervello sembrava quello di una persona con grave demenza”, dice il coautore dello studio Joseph Arboleda, un oculista della Harvard Medical School di Boston. “Ma una piccola area del cervello chiamata corteccia entorinale, che coordina abilità come la memoria e la navigazione, aveva bassi livelli di tau”.

I ricercatori hanno scoperto che l’uomo aveva una mutazione in un gene che codifica per una proteina chiamata reelin, che è associata a disturbi cerebrali tra cui la schizofrenia e l’autismo. Poco si sa sul ruolo di reelin nell’Alzheimer, quindi i ricercatori hanno ingegnerizzato geneticamente topi con la stessa mutazione. Nei topi, la forma mutata di reelin ha causato la modifica chimica della proteina tau, limitando la sua capacità di raggrupparsi attorno ai neuroni.

Lo studio contesta la teoria secondo cui l’Alzheimer è guidato principalmente dalle placche amiloidi, che sono l’obiettivo di diversi farmaci recentemente approvati dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti. I farmaci rimuovono efficacemente l’amiloide dal cervello, ma portano solo a un moderato miglioramento dei tassi di declino cognitivo.

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“Il fatto che l’uomo sia rimasto mentalmente sano per così tanto tempo nonostante le numerose placche amiloidi nel suo cervello suggerisce che l‘Alzheimer è più complicato”, dice Yadong Huang, neurologo del Gladstone Institutes di San Francisco, in California. “Suggerisce che potrebbero esserci più sottotipi di Alzheimer, solo alcuni dei quali sono guidati dall’amiloide. Abbiamo bisogno di percorsi diversi per affrontare finalmente questa malattia“, afferma. “Il legame con la tau”, dice, “è particolarmente promettente perché suggerisce che la tau abbia un ruolo nel declino mentale. Diverse terapie mirate alla tau sono attualmente in sperimentazione clinica“.

Meccanismi condivisi

Lopera afferma che la mutazione reelin è estremamente rara nella popolazione generale, ma che il suo team sta ora cercando questa e altre mutazioni tra le persone con la mutazione paisa. La sorella dell’uomo, che aveva entrambe le mutazioni paisa e reelin, ha iniziato a sviluppare un deterioramento cognitivo all’età di 58 anni e una grave demenza a 64 anni, più tardi della media per qualcuno con la mutazione paisa. Gli autori affermano che aveva subito ferite alla testa e aveva altri disturbi che avrebbero potuto contribuire allo sviluppo della demenza prima di suo fratello.

Arboleda osserva che la proteina reelin mutata si lega agli stessi recettori di una proteina chiamata APOE, che è anche associata al morbo di Alzheimer nelle persone che non hanno la mutazione paisa. Nel 2019, lo stesso gruppo aveva identificato una donna con la mutazione paisa che aveva sviluppato la demenza 30 anni dopo la media, a causa di una mutazione in APOE. Come l’uomo nell’ultimo studio, il cervello della donna conteneva livelli molto più alti di amiloide di quanto ci si aspetterebbe in qualcuno con così pochi sintomi di Alzheimer.

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“È davvero bello perché questa scoperta ci dice che ci sono alcuni meccanismi condivisi“, dice Kaczorowski. Reelin e APOE competono per legarsi al recettore e le due scoperte suggeriscono che una proteina reelin più forte o una proteina APOE più debole possono proteggere il cervello dalla malattia. Arboleda afferma che questo suggerisce che le terapie mirate al reelin o all’APOE potrebbero essere ancora più efficaci nei casi sporadici di Alzheimer, che tendono ad essere meno aggressivi e progrediscono più lentamente rispetto al tipo ad esordio precoce che sperimenta la famiglia colombiana.

Come per molte persone con Alzheimer, l’ippocampo dell’uomo – una regione del cervello che controlla l’apprendimento e la memoria – era più piccolo della media al momento della sua morte, suggerendo che stava degenerando. “Ma poiché le sue capacità cognitive sono rimaste relativamente intatte”, dice Kaczorowski,”i neuroni in altre parti del cervello potrebbero essersi riproposti per compensare il danno. Sapere se ciò accadrà“, aggiunge, “potrebbe aiutare a informare le future strategie terapeutiche“.

“La stragrande maggioranza della ricerca si concentra sul motivo per cui alcune persone hanno l’Alzheimer, pochissime sono in condizioni in cui un fattore può andare contro questa malattia”, afferma Huang. Dice che sono necessarie ulteriori ricerche per definire il meccanismo attraverso il quale reelin e APOE influenzano la tau, e se prendere di mira questeproteine ​​potrebbe aiutare le persone con Alzheimer che non hanno la mutazione paisa. “Questo è uno di quei pochi casi che apre davvero la porta alla ricerca anti-Alzheimer“.

Fonte:Nature