Un nuovo studio sulla malattia di Alzheimer condotto dagli scienziati dello Scripps Research ha rivelato una cascata biochimica nel cervello, precedentemente sconosciuta, che porta alla distruzione delle sinapsi, le connessioni tra le cellule nervose responsabili della memoria e della cognizione.
I risultati dello studio presentano una nuova prospettiva per la scoperta di farmaci per la cura della malattia di Alzheimer che colpisce circa 50 milioni di persone in tutto il mondo. Lo studio, condotto da Stuart Lipton, MD, Ph.D., Professore di ricerca dello Scripps e Presidente della Step Family Foundation, è apparso sulla rivista Science.
Questa nuova serie di eventi chimici anomali, denominati “reazioni di transnitrosilazione delle proteine“, contribuisce alla perdita di sinapsi, il principale motore della perdita di memoria e del declino cognitivo dell’Alzheimer.
Lipton, che è anche un neurologo clinico, spiega che i tentativi più recenti di sviluppare trattamenti per l’Alzheimer hanno preso di mira la proteina appiccicosa nota come beta amiloide che si accumula nel cervello dei pazienti, interrompendo la comunicazione cellulare e causando infiammazione. Tuttavia, per una serie di ragioni, questi tentativi hanno fallito negli studi clinici. “Questo lavoro ci dà una nuova speranza per migliori bersagli terapeutici, poiché le reazioni che abbiamo scoperto sono a valle dell’azione dell’amiloide. Abbiamo aperto una strada completamente nuova per lo sviluppo di farmaci per l’Alzheimer”, dice Stuart Lipton, MD, Ph.D., Professore dello Scripps Research.
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Lipton non è estraneo allo sviluppo di farmaci per il morbo di Alzheimer e Parkinson. I farmaci sviluppati e brevettati dal suo laboratorio hanno portato a quattro farmaci approvati dalla FDA per queste malattie, incluso il farmaco ampiamente prescritto, la Memantina (Namenda®). “Tuttavia, sono necessari farmaci molto migliori”, afferma Lipton.
Una storia di successo della chimica
Nel nuovo studio, Lipton e il suo team hanno utilizzato tecniche di fisica per quantificare il modo in cui gli elettroni partecipano alle reazioni chimiche, poiché sospettavano che nel cervello potessero verificarsi processi sconosciuti. I ricercatori hanno individuato una serie completamente nuova di eventi biochimici nelle cellule nervose colpite dall’Alzheimer ed hanno scoperto che piccoli grumi di proteina beta amiloide innescano un’eccessiva attività neuronale e infiammazione, portando alla serie distruttiva di reazioni di transnitrosilazione.
Il processo inizia con livelli eccessivi di atomi di azoto (N) e ossigeno (O) che si uniscono in un “gruppo NO”, che viene quindi trasferito a un elemento costitutivo della proteina chiamato cisteina per regolare l’attività della proteina. Una serie di queste reazioni proteiche aberranti interrompe la fornitura di energia alle cellule nervose del cervello bloccando i loro mitocondri, gli organelli che generano energia per le reazioni biochimiche della cellula. Questo alla fine porta alla perdita delle sinapsi che collegano le cellule nervose.
“Siamo stati in grado di dimostrare che queste reazioni si verificano nel cervello dei malati di Alzheimer e quando abbiamo prevenuto queste reazioni nel cervello dei modelli animali della malattia, abbiamo protetto le sinapsi”, dice Lipton. “I nostri risultati suggeriscono che si potrebbe invertire il danno alle sinapsi nonostante placche e grovigli”, ha aggiunto, riferendosi a “placche” di beta amiloide e “grovigli” di proteina tau mal ripiegata, entrambi caratteristici dell’Alzheimer patologia.
Egli osserva che mentre livelli normali di NO favoriscono la memoria e l’apprendimento, livelli eccessivi possono accumularsi con l’avanzare dell’età e diventare dannosi per le sinapsi.
“Con questa nuova conoscenza, potremmo essere in grado di ripristinare le connessioni sinaptiche nei pazienti con Alzheimer dopo che si sono formate placche e grovigli estesi nel loro cervello”, aggiunge Tomohiro Nakamura, PhD, scienziato senior del gruppo di laboratorio di Lipton e primo autore dello studio.
Rivelare connessioni segrete
Lipton afferma che una delle scoperte più incredibili del team è stata che i tre enzimi scoperti si trasmettono l’NO l’uno all’altro lungo una catena concertata di eventi, con conseguente mancanza di energia. In precedenza non si pensava fossero nemmeno lontanamente correlati l’uno all’altro. Ciascuno degli enzimi è importante di per sé in un percorso biochimico normale completamente diverso e tuttavia interagiscono in condizioni di malattia in un modo nuovo per innescare un intenso stress neuronale e danni alle sinapsi.
“Questo tipo di percorso nascosto o ‘fantasma’ può diventare evidente solo in condizioni di malattia e può rappresentare un importante principio fondamentale del perché non abbiamo capito il processo della malattia in precedenza“, dice Lipton. “Se non conosciamo un percorso, gli scienziati non possono studiarne il contributo alla malattia o sviluppare farmaci per curarla”.
“Sebbene siano stati scoperti molti percorsi biochimici molecolari, un eccessivo affidamento su questo corpo di prove esistente può effettivamente impedire la scoperta dei processi patologici”, aggiunge. “Quindi, l’aspetto più importante del lavoro è che dobbiamo stare in guardia per cercare nuovi percorsi e nuove relazioni di enzimi esistenti al fine di comprendere e trattare i disturbi neurodegenerativi come l’Alzheimer”, dice Lipton.
(Immagine Credit: Public Domain).
