Alzheimer-Immagine Credit Public Domain-
Un’analisi delle cellule cerebrali umane fornisce nuove prove a sostegno “dell’ipotesi dell’amiloide”, l’idea prevalente che l’Alzheimer sia causato dall’accumulo di proteine beta-amiloide nel cervello.
Nello studio, i ricercatori della Columbia University hanno scoperto che l’amiloide innesca un’alleanza tra due proteine nei neuroni del cervello e questo accoppiamento è collegato a circa la metà dei cambiamenti genetici che si verificano nella malattia, innescando il rapido accumulo di proteine tau, una driver principale della neurodegenerazione nella malattia.
“Questa coppia proteica sembra molto centrale per la malattia e poiché non sembra avere un’altra funzione nel cervello, è un buon bersaglio per una nuova terapia”, afferma l’autore senior dello studio, Ulrich Hengst, Ph.D., Professore associato di patologia e biologia cellulare presso il Taub Institute for Research on Alzheimer’s Disease and the Aging Brain- Vagelos College of Physicians and Surgeons della Columbia University.
La coppia proteica era nascosta alla ricerca precedente
I ricercatori hanno trovato la coppia di proteine mentre cercavano proteine che innescano centinaia di cambiamenti nell’attività genica che si verificano nelle cellule cerebrali durante l’Alzheimer. “Il nostro pensiero era che se potessimo interferire con le proteine e prevenire quei cambiamenti, potremmo prevenire la malattia“, dice Cláudio Gouveia Roque, Ph.D., ricercatore associato nel laboratorio Hengst, che ha condotto lo studio.
Invece di cercare proteine che agiscono da sole, i ricercatori hanno cercato coppie di proteine diverse che lavorano insieme.
“Sappiamo che questo tipo di proteina funziona necessariamente in coppia, ma la precedente ricerca sull’Alzheimer non aveva cercato coppie specifiche. Di conseguenza, la nostra comprensione dei cambiamenti alla base della progressione dell’Alzheimer è stata frammentata e incompleta”, afferma Hengst. “E per questo motivo, molto probabilmente abbiamo perso opportunità terapeutiche”.
L’amiloide fa aderire le proteine
La ricerca di Hengst e Gouveia Roque, insieme a un precedente ricercatore associato nel laboratorio di Hengst, Jimena Baleriola, ha scoperto due proteine - ATF4 e CREB3L2 – il cui legame reciproco è innescato dall’amiloide e che insieme interagiscono con circa il 50% del cambiamenti di espressione genica che si verificano nelle cellule cerebrali durante la malattia di Alzheimer.
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Una volta formata, la coppia CREB3L2-ATF4 attiva una rete di altre proteine che causano l’accumulo di depositi letali di tau all’interno dei neuroni. La coppia proteica disabilita anche il meccanismo cellulare che elimina le proteine vecchie e dannose dai neuroni, un altro segno distintivo dell’Alzheimer.
Sebbene CREB3L2 e ATF4 si trovino anche da soli nei neuroni sani, il loro legame tra loro è notevolmente aumentato in presenza di uno stress come l’eccesso di amiloide, hanno scoperto i ricercatori.
“Queste due proteine sono come due adolescenti”, dice Hengst. “Presi singolarmente, possono essere relativamente innocui. Ma se li metti insieme senza un adulto responsabile nella stanza, è probabile che non facciano nulla di buono“.
Immagine Credito: Science Advances (2023). DOI: 10.1126/sciadv.add2671
Nuovo approccio terapeutico
I risultati suggeriscono che l’Alzheimer potrebbe essere curato interferendo con la coppia CREB3L2-ATF4.
“Normalmente, le proteine che controllano l’attività genica sono bersagli farmacologici molto scarsi perché controllano troppi geni. Ma prendendo di mira questa coppia potremmo essere in grado di preservare la funzione delle due singole proteine, prevenendo gli effetti negativi del loro legame”, dice Hengst.
Hengst e Gouveia Roque hanno già identificato un farmaco, Dovitinib, che interferisce con gli effetti della coppia proteica. Dovitinib è stato approvato dalla FDA per il trattamento del cancro renale, ma non è stato testato per il trattamento dell’Alzheimer. “Tuttavia, il farmaco non è tossico per i neuroni e attraversa la barriera emato-encefalica, quindi questo fa ben sperare per il futuro sviluppo del farmaco“, afferma Hengst.
“Non stiamo parlando di eliminare l’amiloide con questo approccio”, aggiunge Gouveia Roque. “Se riusciamo a interferire con la coppia proteica, potremmo rallentare o forse persino arrestare la progressione della malattia. Sì, ci sarebbe ancora amiloide nel cervello, ma i neuroni reagirebbero molto meno ad essa. Si potrebbe ipotizzare che un tale farmaco potrebbe essere usato in combinazione con un farmaco che riduce l’amiloide per un effetto ancora maggiore“.
Il documento è pubblicato sulla rivista Science Advances.
Fonte:Science Advances
