Un team di ricercatori della Columbia University Medical Center (CUMC), Weill Cornell Medical College e Brandeis University, ha messo a punto un approccio completamente nuovo per il trattamento della malattia di Alzheimer che coinvolge il cosiddetto complesso proteico retromer.
Retromer svolge un ruolo fondamentale nei neuroni, devia la proteina precursore dell’amiloide (APP) lontano da una regione della cellula dove APP viene scissa, creando il sottoprodotto beta-amiloide potenzialmente tossico che è ritenuto responsabile dello sviluppo del morbo di Alzheimer.
Utilizzando uno screening virtuale, i ricercatori hanno identificato una nuova classe di composti farmacologici, chiamati chaperon che possono aumentare significativamente i livelli retromer e diminuire i livelli di beta-amiloide in colture di neuroni ippocampali, senza tossicità apparente sulle cellule.
Lo studio è stato pubblicato oggi, nell’edizione online della rivista Nature Chemical Biology .
” I nostri risultati identificano una nuova classe di agenti farmacologici che sono progettati per trattare la malattia neurologica prendendo di mira un difetto nella biologia cellulare, piuttosto che un difetto nella biologia molecolare”, hanno spiegato i ricercatori. “Questo approccio potrebbe rivelarsi più sicuro e più efficace rispetto ai trattamenti convenzionali per la malattia neurologica, che in genere colpiscono singole proteine”.
Nel 2005, il Dr. Piccolo ed i suoi colleghi hanno dimostrato che retromer è carente nel cervello dei pazienti con malattia di Alzheimer. In neuroni in coltura, hanno dimostrato che la riduzione dei livelli di retromer causa un aumento dei livelli di beta-amiloide, mentre aumentando i livelli di retromer, si è ottenuto l’effetto opposto. Tre anni più tardi, il ricercatore ha dimostrato che la riduzione di retromer ha avuto lo stesso effetto in modelli animali e che tali cambiamenti hanno causato sintomi simili a quelli dell’ alzheimer. Anomalie Retromer sono state osservate anche nella malattia di Parkinson.
Nelle discussioni in una riunione scientifica, il dottor Piccolo ed i co-autori dello studio, cominciarono a chiedersi se ci fosse un modo per stabilizzare retromer e rafforzare la sua funzione. ” La nostra sfida era quella di trovare piccole molecole-farmacologiche che potevano legarsi al punto debole di retromer e stabilizzare l’intero complesso della proteina”, ha spiegato il dottor Ringe.
Ciò è stato realizzato attraverso screening virtuale, utilizzando composti chimici noti e simulando come i composti avrebbero potuto agganciarsi al complesso proteico retromer. (In proiezione convenzionale, i composti sono fisicamente testati per vedere se interagiscono con l’obiettivo previsto, in un processo costoso e lungo).
Lo screening ha individuato 100 potenziali candidati-retromer stabilizzanti, di cui 24 hanno mostrato una promessa particolare. Di questi, un composto chiamato R55, è stato trovato per aumentare significativamente la stabilità di retromer, quando il complesso è stato sottoposto a stress termico.
I ricercatori hanno poi esaminato come R55 ha colpito i neuroni dell’ippocampo, una struttura chiave del cervello, coinvolta nell’apprendimento e nella memoria. “Una preoccupazione era che questo composto poteva essere tossico”, ha detto il dottor Diego Berman, assistente professore di patologia clinica e biologia cellulare presso CUMC e autore principale della ricerca. ” Ma R55 è risultato relativamente non tossico in neuroni di topo, in coltura cellulare”.
Ancora più importante, un successivo esperimento ha dimostrato che il composto ha aumentato significativamente i livelli di retromer e diminuito i livelli di beta-amiloide, in colture di neuroni prelevati da topi sani e da un modello murino del morbo di Alzheimer. I ricercatori stanno attualmente testando gli effetti clinici di R55 su un modello attuale di mouse.
“La carta fornisce una prova di principio dell’efficacia dei chaperon farmacologici su retromer”, ha detto il dottor Petsko. “Mentre stiamo testando R55, stiamo cercando di sviluppare analoghi composti chimici, nella speranza di trovarne qualcuno ancora più efficace”.
Fonte Nature Chemical Biology , 2014; DOI:10.1038/nchembio.1508
